Biologija in medicina

Li-Fraumeni sindrom (Li-Fraumeni sindrom) je dedni sindrom z avtosomno dominantnim načinom dedovanja, ki ga spremlja zgodnji razvoj tumorjev in njihova množičnost pri bolniku. Družinsko zgodovino najpogosteje obremenjuje več primerov razvoja zgodnjega onkološkega procesa pri sorodnikih 1. in 2. stopnje sorodstva.

Da bi razvili bolezen, je dovolj, da podedujemo mutacijo enega od staršev, tj. patološki proces se razvije v prisotnosti mutacije v heterozigotni obliki. Upoštevati je treba tudi, da je v približno 20% primerov Li-Fraumeni sindrom rezultat de novo mutacije, tj. spontano nastanejo mutacije v eni od zarodnih celic staršev (tako imenovana spontana mutageneza), v takem položaju pa obremenitev družinske anamneze ni prisotna.

Najpogosteje se pojavijo mutacije v genu TP53, ki se nahaja na kratki roki kromosoma 17 (17p13), sestavljen iz 11 eksonov. Do danes je bilo opisanih več tisoč različnih mutacij gena TP53, dokazano je bilo, da je večina mutacij lokaliziranih med 5. in 8. eksonom, nekatere spremembe so v nekodirajočih regijah gena, nekatere mutacije so predstavljene z obsežnimi izbrisi, ki jih je mogoče identificirati z metodo MLPA. (multiplex ligase-odvisno ojačanje sond, iz angleščine. Multipleksno ligacijsko odvisno ojačanje sonde).

Gen TP53 kodira protein, ki sodeluje v procesih zadrževanja celične delitve, apoptoze, fiziološkega staranja celic in popravila DNA. Sprememba strukture beljakovinskega produkta gena, kot tudi sprememba stopnje ekspresije TP53, vodi do motenj v delovanju zgoraj navedenih funkcij s strani proteina, kar spremlja znatno povečanje tveganja za razvoj raka.

Penetracija gena je zelo visoka. Torej, do 50. leta starosti, pri ženskah z mutacijo v genu TP53 se onkološki proces razvije v 93% primerov, pri moških pa je verjetnost za razvoj raka nekoliko nižja in je do 50-letne starosti 68%. V tem primeru je povprečna starost razvoja tumorskega procesa pri ženskah 29 let, pri moških pa 40 let. V splošnem se v starosti 30 let, pri ljudeh, ki so heterozigotni nosilci mutacije gena TP53, invazivni rak razvije v 50% primerov, v splošni populaciji pa le 1% ljudi do te starosti kaže onkološki proces. Do 70. leta starosti je verjetnost nastanka tumorja pri bolnikih z Li-Fraumeni sindromom več kot 90%.

Najpogostejši tumorji pri tem sindromu so sarkomi mehkih tkiv, osteosarkom, sarkom nadledvične skorje (80% otrok z adrenokortikalnim karcinomom ima mutacije TP53), rak dojke, možganski tumorji, levkemija. Medulloblastomi, rabdomiosarkom, rak grla in pljuč, melanom, tumorji, ki vključujejo zarodne celice, karcinom trebušne slinavke, želodec, prostato, so prav tako najdeni. Praviloma se tumorji razvijajo že v zgodnjem otroštvu, pogosto pa je prisoten večkratni onkološki proces. Opisani so primeri razvoja gestacijskega horiokarcinoma pri ženskah, pri katerih je partner Li-Fraumeni sindrom. Ugotovimo, da se ta zaplet nosečnosti pojavi v 1% primerov nosečnosti moških nosilcev mutacije v genu TP53.

V klasični obliki se diagnoza Li-Fraumeni sindroma ugotovi, ko ima proband sarkom mlajši od 45 let, z družinsko anamnezo pacienta z enim primerom raka, mlajšim od 45 let, in drugim primerom raka na kateri koli lokaciji, mlajši od 45 let ali sarkomom. vsaka starost s sorodniki prve ali druge stopnje sorodnosti (po isti liniji).

V okviru te študije je bila izvedena raziskava za izbris gena TP53 po metodi MLPA.

• Identifikacija genetskega vzroka za raka različne lokalizacije (glej besedilo opisa patologije) (še posebej, če je družinska zgodovina otežena zaradi več primerov razvoja onkoloških procesov v zgodnji starosti).
• Preventivno testiranje, da se izključi / potrdi nosilec za izbris v genu TP53 (če se ugotovi izbris v sorodniku).

• Obrnite se na laboratorij Genetico.
• Vzorčenje biomaterialov (kri iz vene ali sline).
• Izolacija DNA.
• Raziskave DNK.
• Izdaja laboratorijskih zaključkov.

Za študijo morate darovati kri iz vene.

Na dan testiranja ni priporočljivo jesti maščobnih živil.

N / N - mutacija ni zaznana.

N / MUT (N / DEL) - je določil mutacijo v heterozigotni obliki.

Li-Fraumeni sindrom: Primarni večkratni maligni tumorji, povezani s TP53 Besedilo znanstvenega članka o posebnosti "Medicina in zdravstveno varstvo"

Izvleček znanstvenega članka o medicini in javnem zdravju, avtor znanstvenega dela je Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgenij Vladimirovič, Kuzmin Andrej Nikolajevič, Sokolovski Vladimir Aleksandrovič, Pospekhova Natalija Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich

Li-Fraumeni sindrom spada v skupino redkih dednih bolezni in je značilen po visoki genetski in fenotipski heterogenosti. V članku so predstavljeni literarni podatki o Li-Fraumeni sindromu, obravnavani pa so tudi problemi kliničnega in genetskega pregleda bolnikov z Li-Fraumeni sindromom na primeru kliničnih opazovanj bolnikov s primarnimi večkratnimi malignimi novotvorbami, povezanimi z germinalnimi mutacijami v genu TP53.

Sorodne teme v medicinskih in zdravstvenih raziskavah, avtor raziskave so Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgenij Vladimirovič, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich,

LI-FRAUMENI SINDROM: TP53-POVEZANI VEČNJI PRIMARNI MALIGNI TUMORJI

Dedna heterogenost. Opisal je tudi stanje na področju kliničnih primerov z več primarnimi malignimi tumorji, povezanimi z mutacijo TP53.

Besedilo znanstvenega dela na temo „Li-Fraumenov sindrom: primarni večkratni maligni tumorji, povezani s TP53“

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgenij Vladimirovič Prozorenko4,

Andrej Nikolajevič Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovič Sokolovskiy6, Natalija Ivanovna Pospekhova7, Nadežda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovič Aliev9

FRAUMENIJEV SINDROM: TR53-POVEZANI PRIMARNI MULTIVALNI TUMORJI

1 D.M.N., vodja Laboratorija za klinično onkogenezo, Znanstveno-raziskovalni inštitut za klinično onkologijo, FSB “RCRC” N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

2 Resident, Oddelek za onkologijo, Prva moskovska medicinska univerza. I.M. Sechenov (119991, Ruska federacija, Moskva, ul. Trubetskaya, 8, str. 2)

3 K. MN, višji raziskovalec, Oddelek za nevrokirurgijo, Znanstveni raziskovalni inštitut za klinično onkologijo, FSB “RCRC imenovan po. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

4 Podiplomski študent, Oddelek za nevrokirurgijo, Znanstveno-raziskovalni inštitut za klinično onkologijo, FSB “RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

5 Vodja oddelka za nevrokirurgijo št. 1, mestna klinična bolnišnica št. 3 (454021, Ruska federacija, Čeljabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci., Vodilni raziskovalec, Oddelek za splošno onkologijo, Znanstveno-raziskovalni inštitut za klinično onkologijo, FSB “RCRC” N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., vodilni raziskovalec, Laboratorij za molekularno genetiko zapletenih dednih bolezni MGNTSRAMN (115478, Ruska federacija, Moskva, Moskvorechye ul., 1)

8D. Sci, prof., Vodja Oddelka za kirurgijo št. 3 (mišično-skeletni tumorji) Znanstveno-raziskovalnega inštituta za pediatrično onkologijo in hematologijo N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

9 Akademik Ruske akademije znanosti in Ruska akademija medicinskih znanosti, profesor, doktor medicinskih znanosti, direktor, Inštitut za pediatrično onkologijo in hematologijo, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

Naslov za korespondenco: 115478, RF, Moskva, Kashirskoye shosse, 24, Znanstveno-raziskovalni inštitut za klinično onkologijo, FSBI NN Blokhina ”RAMS, laboratorij klinične onkogeneze, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-pošta: [email protected]

Lee-Fraumeni sindrom spada v skupino redkih dednih bolezni in je značilen po visoki genetski in fenotipski heterogenosti. V članku so predstavljeni literaturni podatki o Li-Fraumeni sindromu, obravnavani pa so tudi problemi kliničnega genetskega pregleda bolnikov z Li-Fraumeni sindromom na primeru kliničnih opazovanj bolnikov s primarnimi večkratnimi malignimi novotvorbami, povezanimi z germinalnimi mutacijami v genu TP53.

Ključne besede: Lee - Fraumeni sindrom, gen TP53, primarna večkratna maligna neoplazma.

Lee - Fraumeni podobni sindrom medicinsko-genetsko svetovanje prenatalna DNK diagnostika primarna multipla maligna neoplazma

SLF sindrom Lee - Fraumeni

SOD celotnega fokalnega odmerka

Mednarodna agencija za raziskave raka IARC

(Mednarodna agencija za raziskave raka) OMIM Online Mendelska dediščina pri človeku (Mendeli-

človeška patologija on-line)

Delež dednih oblik malignih novotvorb, ki se pojavljajo v skoraj vseh lokalizacijah tumorjev, predstavlja 1 do 10% vseh primerov neoplazij [1]. Najbolj raziskane so genetsko določeni embrionalni tumorji pri otrocih, rak dojk in jajčnikov, kolorektalni rak, medularni rak ščitnice in rak ledvičnih celic kot del dedne sindromske patologije.

Klinična in molekularna patogeneza BLP v Rusiji ni bila dovolj raziskana. Razlog za to je redkost tega sindroma v populaciji, potreba po visokotehnoloških diagnostičnih metodah in pomanjkanje znanja onkologov. Vendar je ob upoštevanju stopnje rasti pojavnosti malignih novotvorb, vključno s primarno večplastnimi in dednimi oblikami, ter z zbranimi mednarodnimi izkušnjami, potrebno osredotočiti pozornost onkologov in genetikov na problem redkih dednih bolezni. Možnosti ciljnega zdravljenja narekujejo potrebo po preverjanju genetske diagnoze na molekularni ravni. Konzervativne zarodne strukturne in funkcionalne nenormalnosti pri bolnikih s SLF služijo kot "tarče" za gensko terapijo, ki omogoča dolgoročno remisijo bolezni.

SLF (Li-Fraumeni sindrom - LFS, sindrom družine sarkoma, OMIM 151623) je redek klinično in genetsko heterogeni dedni sindrom z avtosomsko dominantnim dedovanjem, za katerega je značilen pojav in kopičenje v družini mehkega tkiva in osteogenih sarkomov, enkratni in dvostranski rak dojke. žleze pri ženskah pred menopavzo, možganski tumorji, adrenokortikalni rak in hemoblastoza (predvsem akutna levkemija) [2; 3].

SLF so leta 1969 prvič opisali ameriški zdravniki Frederick Pei Lee in Joseph F. Fraumeni ml., Po prvi objavi katerih so številne klinične in molekularno-biološke študije potrdile in sistematizirale podatke o sindromski patologiji [4-7].

Leta 1982 sta A. Pearson et al. objavili podatke o dveh družinah, v katerih so imeli otroci z materami raka dojke bolnike z rakom: v prvi družini so imeli 3 od 4 otroci adrenokortikalni rak, medulloblastom in rabdomiosarkom. V drugi družini so pri 2 od 3 otrok diagnosticirali tudi adrenokortikalni rak in rabdomiosarkom [8]. Leta 1987 je A. Hartley et al. uveljavil ime "sindrom SBLA". To je kratica za ime tumorjev, značilnih za SLF: sarkom (sarkom), dojke (dojke) in možganske (možganske) tumorje, hemo-blastoza (levkemija), tumorji grla (grla), pljučni (pljučni) in adrenokortikalni (adrenalni) kortikalni karcinom) [9].

V prihodnosti so se merila za izdelavo genetske diagnoze SLF razširila ob upoštevanju molekularne

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V.A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

bioloških podatkov. Tako so leta 1994 opisali LFPS (Li-Fraumeni podoben sindrom), katerega merila temeljijo na podrobnejših kliničnih in genealoških informacijah o tipih tumorjev in starosti ob diagnozi:

• kakršno koli maligno neoplazmo (vključno s sarkomom osteogenih in / ali mehkih tkiv), odkrito pri probandu v otroštvu;

• možganski tumor in / ali adrenokortikalni rak, diagnosticiran pri probandu pred 45. letom starosti;

• prisotnost sorodnikov I - II stopnje sorodnosti z maligno neoplazmo iz spektra SLF;

• prisotnost primerov raka v družinski anamnezi vseh lokalizacij pri sorodnikih I - II stopnje sorodnosti, diagnosticiranih pred 60. letom starosti (neobvezno) [4].

Glede na rezultate populacijskih študij v družinah, kjer so bili otroci s sarkomom probandi, Wilmsov tumor, kožni melanom, tumorji zarodnih celic, pljučni rak, rak prostate, rak želodca in trebušne slinavke ter maligni listni tumorji so lahko del spektra SLF in LFPS, in te DNK diagnostike so potrebne za preverjanje diagnoze SLF.

molekularni etiološki dejavniki BLF

Od začetka devetdesetih let 20. stoletja je bil gen TP53 (17p13.1 OMIM 19170) najverjetnejši kandidat za patogenezo SLF zaradi njegove večfunkcionalnosti in vključenosti v karcinogenezo različnih vrst tumorjev.

Dokazano je, da 70–80% vseh primerov SLF in 25–40% LPSP temelji na genetski okvari gena TP53, ki ga predstavljajo germinalne mutacije, ki so jih najprej opisali D. Malkin et al. leta 1990 [10]. V približno 10% družin z »divjim« tipom gena TP53 so odkrili zarodne mutacije gena CHEK2 (22q11.1 OMIM 604373) [11]. Tretji lokus, povezan s SLF, je bil lociran na kromosomu 1q23 L. Bachinski et al. v letu 2005 [12]. Leta 2008 sta D. Evans et al. Ugotovili smo povezavo mutacij v genu BRCA2 (13q13.1 OMIM 600185) s kompleksom simptomov LFPS [13].

Gen TP53, multifunkcionalni tumorski supresor, ki vključuje 11 eksonov (GeneBank Accession Number: NC 000017), kodira protein, vključen v različne procese regulacije celičnega cikla: njegov nadzor, homeostazo, apoptozo in popravilo DNA. Proteinski produkt gena TP53 je sestavljen iz 392 aminokislinskih ostankov in ima molekulsko maso 53 kDa [14; 15].

Mutacijske spremembe TP53 blokirajo ali zmanjšajo najpomembnejše funkcije zatiranja tumorske rasti. Izbris obeh alelov gena vodi v popolno inaktivacijo - ustavitev celičnega ciklusa, zaviranje indukcije apoptoze, zmanjšanje učinkovitosti popravka DNA, spodbujanje neoangiogeneze, oslabitev nadzora nad dolžino telomera in blokiranje diferenciacije celic. Vsi ti procesi vodijo do genetske nestabilnosti, kar povzroča nadaljnje napredovanje rasti tumorja [16].

Mutacije v genu TP53 so lahko začetni dogodek v primeru zarodne narave v SLF in določajo začetne stopnje kancerogeneze ali se pojavijo in izberejo med napredovanjem tumorja v primeru sporadičnega raka, kar zagotavlja pridobitev novih agresivnih lastnosti in odpornosti na terapijo.

Najbolj splošna genetska motnja pri človeških malignih novotvorbah so somatske mutacije v genu TP53. Trenutno je bilo ugotovljenih približno 27.580 mutacij, od katerih jih je 597 opisanih kot zarodnih in okoli 85 polimorfnih variant potrjenih v razširjenosti. Opažena je bila visoka homologija somatskih in zarodnih mutacij [17].

Več kot 90% germinalnih mutacij v genu TP53 je lokaliziranih na evolucijski konzervativni domeni, ki veže DNA. Točke mutacij predstavljajo 93% vseh prerazporeditev, od katerih je 72% mutantov. V 10% družin s SLF so ugotovljeni majhni izbrisi. Registrirane mutacije na mestu zaroditve so se pojavile v 6% primerov. Velike genomske delecije so opisane v 7% primerov, kar je treba upoštevati pri diagnostiki DNK in CIM [18].

TVEGANJE RAZVOJA MALIGNIH TUMORJEV Nosilci TR53 MUTACIJ

Z analizo segregacije je bilo ugotovljeno, da je penetracija gena TP53 precej visoka: do 50. leta je relativno tveganje za nastanek malignih novotvorb pri ženskah, ki imajo mutacije v genu TP53, 93%, kar se še povečuje na 100%. Pri moških relativno tveganje za razvoj bolezni doseže 68%. Povprečna starost manifestacije bolezni pri moških je približno 40 let, pri ženskah pa se bolezen pojavi v mlajši starosti - povprečno 29 let. Relativno tveganje za razvoj PMZN tudi znatno presega splošno populacijo, odvisno od starosti in je:

• 83%, če je bil primarni tumor diagnosticiran pred 19. letom starosti;

• 57% v 30 letih po začetni diagnozi;

• 9,7% z manifestacijo bolezni pri starosti od 20 do 44 let;

• 1,5% pri odkrivanju primarnega malignega tumorja po 44 letih [19].

Standardizirane ocene obolevnosti so pokazale, da so nosilci mutacij v genu TP53 v nevarnosti, da razvijejo različne vrste malignih novotvorb in PMZN s frekvenco, ki presega splošno populacijo za več kot 100-krat v primerjavi s sarkomi, hemoblastozo in enkratnim in dvostranskim rakom dojk pri ženskah. ].

Primeri iz prakse RGBC RCRC. N. N. Blokhin ”RAMS lahko služi kot klinično opazovanje bolnikov z diagnosticiranimi PID-ji iz spektra SLF, povezanih z germinalnimi mutacijami v genu TP53.

Bolnik B., star 19 let (1991 str.), Je bil prvič hospitaliziran v RSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS novembra 2006 v starosti 15 let, z diagnozo osteosarkoma spodnje tretjine leve femoralne kosti. Diagnozo preverjamo z odprto biopsijo. Izvedena je bila kombinirana terapija, ki je v prvi fazi obsegala 4 tečaje neoadjuvantne polikemoterapije po naslednji shemi: doksorubicin + cisplatin (od 30.11.2006 do 17.02.07), v drugem - kirurško pomoč pri količini resekcije distalne leve stegnenice z zamenjavo. defektna endoproteza, kolenski sklep (13.03.07). Opažena je bila histološka preiskava odstranjenega tumorja, znakov terapevtske patomorfoze III. Stopnje v robovih resekcije tumorskih elementov ni bilo. V pomožnem načinu, od 27. marca 2007, je bolnik z menjavanjem dobil 3 tečaje polikemoterapije po shemi: doksorubicin + ciklofosfamid + cisplatin in 3 tečaje po shemi: ifosfamid z ekvivalentno količino, uromiteks in etopozid.

V naslednjem pregledu, pregledu aprila 2009, je bila ugotovljena masa v desni nadledvični žlezi, ki se je sprva štela za metastazo osteosarkoma. V zvezi s tem je bolnik opravil 3 tečaje polikemoterapije po shemi: ifosfamid + etopozid + karboplatin (od 6. septembra do 8. septembra), na podlagi katerega so se pojavili znaki kronične odpovedi ledvic. Na naslednji stopnji se desno izvaja laparoskopska adrenalektomija. Glede na rezultate je bila ugotovljena načrtovana histološka preiskava, adrenokortikalni rak.

Marca 2010 je imel bolnik težave z glavobolom, slabostjo, bruhanjem in nestabilnostjo med hojo. MRI možganov s kontrastom, volumetrična tvorba zaokrožene oblike, z mehkimi konturami, velikosti 3,0 x 2,9 cm, cistično-trdno strukturo, v območju črva majhnega mozga z ventralnim širjenjem, v četrtem prekatu, v ozadju okluzivnega hidrocefalusa, spet metastaz osteosarkoma. 03/31/10 je bolnik opravil kirurški poseg v obsegu odstranitve tumorja črva majhnega mozga z zunanjim ventrikularnim drenažo sprednjega roga lateralnega ventrikla. Med načrtovanim morfološkim preučevanjem operativnega materiala smo opazili rast medulloblom-stome GIV, predvsem »klasične« različice strukture. Na naslednji stopnji (05.05.10-10.06.10) je bila izvedena radioterapija na možganih in hrbtenjači (SOD 34 Gr + lokalno, enojni fokalni odmerek 2 Gr, SOD 54 Gr) je bila aplicirana na zadnjo lobanjo. Bolniku ni bila dana kemoterapija zaradi prisotnosti odpovedi ledvic.

Na kontroli, kompleks, pregled v oktobru 2010, podatki, ki potrjujejo napredovanje bolezni ni bila prejeta. Do poslabšanja stanja bolnikov je prišlo januarja 2011, ko se je pojavila groba nižja parapareza in disfunkcija medeničnega organa. MRI možganov in hrbtenjače s kontrastom. Ugotovljena je bila metastatska lezija podolgovate medulle, hrbtenjače, možganskih ovojnic. Bolnik je umrl 02/27/11 od. bolezni.

^ 15 Osteosarkom leve stegnenice 17 Rak desne nadledvične žleze 19 Medulloblastom črva majhnega mozga mt TP53 245B

Slika 1. Rodovnik bolnika B. I - II

Družinska anamneza bolnika (sl. 1), razen. dedek, ki je umrl. rak želodca v starosti 70 let, ni obremenjen. Ob upoštevanju »klasičnega« razvoja PMZN, značilnega za SLF, je bil pacient podvržen molekularno genetski raziskavi v okviru določanja primarne strukture kodirnega dela gena TP53 (eksont 3–11) za izključitev / potrditev dedne etiologije bolezni z metodami. verižna reakcija polimeraze, konformacijska elektroforeza in sekvenciranje.

V študiji DNA, izolirane iz limfocitov periferne krvi, je bila v sedmem eksonu gena TP53 v heterozigotnem stanju (sl. 2) in polimorfnih variantah zaznana dedna germinalna miscna mutacija G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A). m ekson - R72P in 3. intron - Int3dup16 v heterozigotnem stanju. Registrirana strukturna prilagoditev. v mednarodni podatkovni zbirki IARC [17].

Za molekularno genetsko analizo tumorja so bili na voljo le vzorci operativnega materiala meduloblastoma. V študiji DNA, izoliranega iz sekcij parafinskih blokov tumorja z uporabo metode direktnega sekvenciranja, je bilo v sedmem lokusu eksona gena TP53 odkrito alelno neravnovesje (izguba heterozigotnosti) z izgubo alela divjega tipa, ki je rezultat.

Wikipedia Fraumenskega sindroma

Bolnik B., star 19 let (1991, str.), Je bil prvič hospitaliziran v FSCU RCRC. NN Blokhin ”RAMS novembra 2006 v starosti 15 let z diagnozo osteosarkoma spodnje tretjine leve stegnenice. Diagnozo preverjamo z odprto biopsijo. Kombinirano zdravljenje je bilo izvedeno, ki je v prvi fazi vključeval 4 tečaje neoadjuvantne polikemoterapije po shemi: doksorubicin + cisplatin (od 11.30.06 do 17.02.07), drugi - kirurški dodatek v obsegu resekcije distalne leve stegnenice z zamenjavo okvare s endoprotezo kolenskega sklepa ( 13.03.07) Histološka preiskava odstranjenega tumorja je pokazala znake patomorfoze medicinske stopnje III in na robovih resekcije niso našli nobenih tumorskih elementov.

V pomožnem režimu, od 27. marca 2007, je bolnik z menjavanjem dobil 3 cikle kemoterapije po shemi: doksorubicin + ciklofosfamid + cisplatin in 3 ciklusa po shemi: ifosfamid z ekvivalentno količino uromiteksana + etopozida. Na naslednjem pregledu aprila 2009 je bila ugotovljena masa v desni nadledvični žlezi, ki se je sprva štela za metastazo osteosarkoma. V zvezi s tem je bolnik prejel 3 tečaje polikemoterapije po shemi: ifosfamid + etopozid + karboplatin (od 6. septembra do 9. septembra), na podlagi katerega so se pojavili znaki kronične odpovedi ledvic. Na naslednji stopnji se desno izvaja laparoskopska adrenalektomija. Glede na rezultate načrtovanega histološkega pregleda smo diagnosticirali adrenokortikalni rak. Marca 2010 je imel bolnik težave z glavobolom, slabostjo, bruhanjem in nestabilnostjo med hojo. MRI možganov s kontrastno vizualizirano volumetrično obliko zaokrožene oblike z mehkimi konturami, dimenzij 3,0 × 2,9 cm, cistično-trdno strukturo v območju cerebelarnega črva z ventralno razširjenostjo v IV ventriklu, v ozadju okluzivnega hidrocefalusa, ponovno ocenjena kot metastaza osteosarkomi. 03/31/10 je bolnik opravil kirurški poseg v obsegu odstranitve tumorja črva majhnega mozga z zunanjim ventrikularnim drenažo sprednjega roga lateralnega ventrikla. V načrtovani morfološki študiji operativnega materiala je bila ugotovljena rast medulloblastoma GIV pretežno »klasične« različice strukture. Na naslednji stopnji (05.05.10-10.06.10) je bila izvedena radioterapija na možganih in hrbtenjači (SOD 34 Gr + lokalno, enojni fokalni odmerek 2 Gr, SOD 54 Gr) na področje zadnje lobanje. Bolniku ni bila dana kemoterapija zaradi prisotnosti odpovedi ledvic. Na kontrolnem kompleksnem pregledu oktobra 2010 niso bili prejeti podatki, ki potrjujejo napredovanje bolezni. Do poslabšanja stanja bolnikov je prišlo januarja 2011, ko se je pojavila groba nižja parapareza in disfunkcija medeničnega organa. MRI možganov in hrbtenjače s kontrastom je bila odkrita metastatska lezija podolgovate medule, hrbtenjače, možganskih ovojnic. Bolnik je umrl 02.27.11 po napredovanju osnovne bolezni.

Družinska zgodovina bolnika, z izjemo dedka po očetu, ki je umrl zaradi raka na želodcu v starosti 70 let, ni obremenjena. Ob upoštevanju »klasičnega« razvoja PMZN, značilnega za SLF, je bil pacient podvržen molekularno genetski raziskavi v okviru določanja primarne strukture kodirnega dela gena TP53 (3-11. Ekson) za izključitev / potrditev dedne etiologije bolezni z uporabo metod polimerazne verižne reakcije., konformacijsko občutljiva elektroforeza in sekvenciranje.

V študiji DNA, izolirane iz perifernih krvnih limfocitov, je bila v sedmem eksonu gena TP53 v heterozigotnem stanju odkrita dedna germinalna miscna mutacija G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) in polimorfne variacije v 4. eksonu - R72P in 3 intron - Int3dup16 v heterozigotnem stanju. Ugotovljene strukturne prilagoditve so registrirane v mednarodni bazi IARC. Za molekularno genetsko analizo tumorja so bili na voljo le primerki medulloblastoma kirurškega materiala. V študiji DNA, izoliranega iz odsekov blokov parafinskih tumorjev z metodo direktnega sekvenciranja, je bilo v sedmem lokusu genskega eksona TP53 odkrito alelno neravnovesje (izguba heterozigotnosti) z izgubo alela divjega tipa, kar vodi do popolne inaktivacije funkcij gena TP53, kar potrjuje razvoj tumorja s klasičnim mehanizmom dedne karcinogeneze.

Viri

1. McBride K. A. et al. Nature Reviews Klinična onkologija Li-Fraumeni sindrom: rak. - 2014. - V. 11. - №. 5. - str.
2. Mai P. L. et al. Li-Fraumeni sindrom: poročilo kliničnega konzorcija // Genetika raka. - 2012. - V. 205. - №. 10. - str.
3. Lyubchenko, L.N., in drugi Lee-Fraumeni sindrom: primarno-multipli maligni tumorji, povezani s TP53 Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2
   

Lee-Fraumeni sindrom

Li-Fraumeni sindrom je redka genetska bolezen, pri kateri se tveganje za razvoj malignega tumorja v zgodnji starosti dramatično poveča. Ta sindrom je poimenovan po ameriških zdravnikih (Frederick Pei Lee in Joseph F. Fraumeni Jr.). Tumor se lahko oblikuje v različnih organih in tkivih telesa. Znan tudi kot sindrom SBLA (sarkom, dojke, levkemija in nadledvična žleza) - na območjih, kjer je najpogostejša nastanek tumorja.

Simptomi te bolezni so zelo raznoliki in odvisni od tega, kje je nastal primarni tumor. Klasičen znak je nastanek tumorja v mladosti.

Li-Fraumeni sindrom je posledica genetske okvare, ki je dedno avtosomno dominantna (dovolj poškodovan gen pri enem od staršev). Po statističnih podatkih je tveganje za nastanek raka pred starostjo 30 let samo 1%. Pri osebah s SBLA se to tveganje poveča na 50%. Veliko ljudi zboli za isto vrsto raka večkrat, kljub zdravljenju.

V večini primerov je vzrok sindroma mutacija gena TP53. Ker je tumor supresor, ta nadzoruje delitev tumorskih celic in je ključen za preprečevanje njegove rasti. Med normalnim delovanjem gena TP53 se proizvaja posebna beljakovina, ki povzroči, da tumorske celice umrejo pred delitvijo. Vendar, tudi če ni mutacije, lahko pride do motenj v prenosu signalov, kadar je tumorska rast potlačena.

Obstajajo dedne in ne-dedne oblike bolezni. V prvem primeru je genetska napaka dedna, v drugi pa spontana mutacija gena.

Li-Fraumeni sindrom je življenjsko nevaren, saj prispeva k nastanku predvsem malignih tumorjev.

Za diagnozo bolnika se izvede genetska študija mutacije TP53.

V večini primerov je mogoče zaznati.

Če mutacija ni prisotna, se lahko bolezen diagnosticira na podlagi klinične slike.

V naslednjih primerih se lahko pojavi sum na Li-Fraumeni sindrom:

- izobraževanje sarkoma pred 45. letom starosti;

- sarkom s sorodnikom;

- z bližnjim sorodnikom, mlajšim od 45 let.

Sindrom SBLA se najpogosteje odkrije po odkritju malignega tumorja. Hkrati je potrebna kemoterapija, ki uničuje nenormalne celice in preprečuje njihovo nadaljnje širjenje v telesu. Tumor se lahko kirurško odstrani. Pomembno je omeniti, da je zdravljenje z obsevanjem kontraindicirano pri bolnikih s tem sindromom, saj lahko povzroči nastanek drugih tumorjev. Zaradi neučinkovitosti drugih metod zdravljenja in nevarnosti za življenje pacienta zaradi napredovanja bolezni je mogoče uporabiti eksperimentalno zdravilo advexin.

Ker je Li-Fraumeni sindrom genetsko določen, ga je nemogoče preprečiti. V primeru dedne oblike bolezni je treba opraviti redne zdravniške preglede, da bi zgodaj diagnosticirali rakave tumorje.

Wikipedia Fraumenskega sindroma

Znanstveni vodja projekta GENOMED

Genomed je inovativno podjetje z ekipo genetikov in nevrologov, porodničarjev, ginekologov in onkologov, bioinformatike in laboratorijskih strokovnjakov, ki predstavljajo celovito in zelo natančno diagnozo dednih bolezni, motenj reproduktivne funkcije, izbire individualne terapije v onkologiji.

V sodelovanju s svetovnimi voditelji na področju molekularne diagnostike nudimo več kot 200 molekularno-genetskih študij, ki temeljijo na najsodobnejših tehnologijah.

Uporaba sekvenciranja nove generacije, mikromaksimalne analize z močnimi metodami bioinformatične analize, vam omogoča hitro postavitev diagnoze in iskanje pravega zdravljenja tudi v najtežjih primerih.

Naše poslanstvo je zdravnikom in bolnikom zagotoviti celovito in stroškovno učinkovito genetsko raziskovanje, informacijsko in svetovalno podporo 24 ur na dan.

POMEMBNEJŠA DEJSTVA O NAS

Vodje smeri

Zhusina
Julia Gennadievna

Diplomirala je na pediatrični fakulteti Državne medicinske univerze Voronezh. N.N. Burdenko v letu 2014.

2015 - pripravništvo v terapiji na podlagi oddelka za fakultetno terapijo VSMU. N.N. Burdenko.

2015 - certifikacijski tečaj iz specializacije "Hematologija" na podlagi Hematološkega znanstvenega centra v Moskvi.

2015-2016 - Zdravnik VGKBSMP №1.

2016 - je bila odobrena tema doktorske disertacije »študija kliničnega poteka bolezni in prognoze pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo z anemičnim sindromom«. Soavtor več kot 10 publikacij. Udeleženec znanstvenih in praktičnih konferenc o genetiki in onkologiji.

2017 - izpopolnjevalni tečaj na temo: "Razlaga rezultatov genetskih raziskav pri bolnikih z dednimi boleznimi".

Od leta 2017 je rezidenca na specializaciji "Genetika" na osnovi RMANPO.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, genetika, kandidatka za medicinske znanosti, vodja oddelka za genoma gensko medicinskega centra Genomed. Asistent na Oddelku za medicinsko genetiko Ruske medicinske akademije za stalno strokovno izobraževanje.

Leta 2009 je diplomiral na medicinski fakulteti na Moskovski državni univerzi za medicino in zobozdravstvo, leta 2011 pa je študiral na specializaciji "Genetika" na Oddelku za medicinsko genetiko iste univerze. Leta 2017 je zagovarjal diplomsko nalogo za doktorat medicinskih znanosti na temo: Molekularna diagnostika variacij v številu kopij segmentov DNA (CNV) pri otrocih s prirojenimi malformacijami, fenotipskimi nepravilnostmi in / ali duševno zaostalostjo z uporabo SNP oligonukleotidne mikromarksa visoke gostote.

Od leta 2011-2017 je delal kot genetik v Klinični bolnišnici za otroke. N.F. Filatov, znanstveni svetovalni oddelek Centra za medicinsko genetsko raziskovanje. Od leta 2014 do danes vodi oddelek genomov MHC Genomed.

Glavne dejavnosti: diagnostika in zdravljenje bolnikov z dednimi boleznimi in prirojenimi malformacijami, epilepsija, medicinsko genetsko svetovanje za družine, v katerih se je rodil otrok z dedno patologijo ali malformacijo, prenatalna diagnostika. Med posvetovanjem se analizirajo klinični podatki in genealogija za določitev klinične hipoteze in potrebne količine genskega testiranja. Na podlagi rezultatov ankete se podatki razlagajo in prejete informacije razložijo svetovalcem.

Je eden od ustanoviteljev projekta Genetika. Redno govori na konferencah. Predava genetiki, nevrologi in porodničarji-ginekologi ter staršem bolnikov z dednimi boleznimi. Je avtor in soavtor več kot 20 člankov in recenzij v ruskih in tujih revijah.

Področje poklicnih interesov je uvajanje sodobne genomske raziskave v klinično prakso, interpretacija njihovih rezultatov.

Čas sprejemanja: sreda, petek 16-19

Sprejem zdravnikov se opravi po dogovoru.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - nevrolog, epileptolog

Leta 2012 je študiral v okviru mednarodnega programa »Oriental medicine« na univerzi Daegu Haanu v Južni Koreji.

Od leta 2012 - sodelovanje pri organizaciji baze podatkov in algoritma za interpretacijo genetskih testov xGenCloud (http://www.xgencloud.com/, vodja projekta - Igor Ugarov)

Leta 2013 je diplomiral na Pediatrični fakulteti Ruske nacionalne raziskovalne medicinske univerze, imenovane po N.I. Pirogov.

Od leta 2013 do leta 2015 je študiral klinično prakso na področju nevrologije v Raziskovalnem centru za nevrologijo.

Od leta 2015 je zaposlen kot nevrolog, raziskovalni asistent pri raziskovalnem kliničnem inštitutu Pediatrija. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU njih. N.I. Pirogov. Deluje tudi kot nevrolog in zdravnik v video-EEG laboratoriju za spremljanje na klinikah Centra za epileptologijo in nevrologijo. A. Kazaryan "in" Center za epilepsijo ".

Leta 2015 je študiral v Italiji na šoli »2. mednarodni stanovanjski tečaj o epilepsijah, odpornih na droge, ILAE, 2015«.

V letu 2015 je potekalo izpopolnjevanje - “Klinična in molekularna genetika za zdravnike”, RCCH, RUSNANO.

V letu 2016 je napredovalo usposabljanje - "Osnove molekularne genetike" pod vodstvom bioinformatike, dr. Konovalov F.A.

Od leta 2016 - vodja nevrološke smeri laboratorija "Genomed".

Leta 2016 je študiral v Italiji na šoli "San Servolo international advanced course: Brain Exploration in Epilepsy Surger, ILAE, 2016".

V letu 2016 je potekalo izpopolnjevanje - "Inovativne genetske tehnologije za zdravnike", "Inštitut za laboratorijsko medicino".

V letu 2017 - šola "NGS v medicinski genetiki 2017", Moskovski državni raziskovalni center

Trenutno izvaja raziskave na področju genetike epilepsije pod vodstvom prof. Belousova E.D. in profesorji, dms Dadali E.L.

Odobrena je bila tema doktorske disertacije "Klinične in genetske značilnosti monogenih variant zgodnjih epileptičnih encefalopatij".

Glavne dejavnosti so diagnostika in zdravljenje epilepsije pri otrocih in odraslih. Ozka specializacija - kirurško zdravljenje epilepsije, genetika epilepsije. Neurogenetika.

Lee - Fraumeni sindrom: kaj je to

Zaradi dedovanja lastnosti tkivnega odziva na transformacijo tumorja se s tem sindromom pojavijo tumorji pri starosti 20-30 let.

Tumorji se večinoma pojavijo v prsih, kosteh ali mehkih tkivih. Primarne tumorske tvorbe se lahko pojavijo tudi v živčnem sistemu, nadledvičnih žlezah, krvi itd. Polovica ljudi, ki trpijo zaradi tega sindroma, razvijejo onkološke bolezni do 30 let, veliko ljudi zboli za isto vrsto raka več kot enkrat, čeprav se zdravijo.

Li-Fraumenijev sindrom poveča tveganje za nastanek rakavih patologij pri mladih, obstaja sum, da se rak v zgodnjem otroštvu pojavi pri več družinskih članih.

Klinično se diagnosticira za:

• diagnozo sarkoma pri starosti 45 let;
• prisotnost bližnjega sorodnika zaradi raka pri starosti 45 let;
• prisotnost sorodnika s sarkomom v kateri koli starosti.

Od kod prihaja Lee-Fraumeni sindrom

Osnova Lee-Fraumeni sindroma je dedovanje patološkega gena p53, ki povzroči tumorske transformacije v 80% primerov. Predstavlja kontrolno točko za delitev celic in se imenuje tumor supresorski gen.

Med normalnim delovanjem tega gena se proizvaja posebna beljakovina, ki povzroči, da mutirane celice umrejo, preden umrejo pred delitvijo. Tako nimajo časa dati dedičem.

Gen p53 lahko mutira pod vplivom različnih dejavnikov in te mutacije se lahko prenašajo na otroke. Nato izstopa dedna oblika bolezni. Če je gen mutiran spontano, se pojavi ne-dedna oblika Lee-Fraumeni sindroma.

Da bi preverili disfunkcijo tega gena, opravimo specifično diagnozo gena p53 na bolnika in njegove družinske člane. Če se ugotovi mutacija, bodo vsi ti spremljani in redno testirani z namenom zgodnjega odkrivanja malignih tumorjev, da bi pravočasno odkrili prisotnost raka.

Ta vrsta diagnoze je ključnega pomena pri zdravljenju obstoječega raka. Na primer, pri raku dojke pri bolnikih s tem sindromom se obsevanje dojk ne izvaja zaradi velikega tveganja za provokacijo drugih tumorjev. Takšne ženske so pokazale popolno odstranitev.

Na srečo je Lee-Fraumeni sindrom redka. Danes se aktivno razvijajo metode za njeno zgodnje odkrivanje.

Neoplazma negotove ali neznane narave, nedoločena

Razdelek ICD-10: D48.9

Vsebina

Definicija in splošne informacije [uredi]

Gre za redki sindrom nagnjenosti k razvoju malignih tumorjev različnih lokalizacij. Zanj so značilni večkratni primarni rak, kot so rak dojk in mehkih tkiv, kostni sarkomi, možganski tumorji in karcinom nadledvične žleze.

Podedovana avtosomna dominantnost. Ocenjena prevalenca TP53, ki sproži patološke mutacije v plodu, je po ocenah med 1 / 10,000-1 / 25,000 v Združenem kraljestvu in 1/20 000 v Združenih državah.

Etiologija in patogeneza [uredi]

Li-Fraumeni sindrom povzročajo mutacije v tumor-supresorskem genu TP53 (17p13.1) v približno 80% družin s klasično sliko sindroma. Ta gen kodira celični tumorski protein-antigen p53, ki je vključen v številne celične procese, kot je popravilo DNA, zaustavitev rasti in apoptoza. Do sedaj še ni bil odkrit noben drug gen, ki bi povzročil to patologijo. Obstaja pa veliko zanimanje za iskanje genetskih modifikatorjev kliničnega sindroma. Zdi se, da so pri osebah, ki imajo mutacije TP53, bodisi kratke telomere ali specifični nukleotidni polimorfizem gena MDM2, tveganje za razvoj raka v mlajših letih.

Klinične manifestacije [uredi]

Življenjsko tveganje za nastanek raka s to patologijo je približno 70% pri moških in skoraj 100% pri ženskah do starosti 70 let. Tveganje za nastanek raka pri otrocih je 12–20%. Glavne variante malignih tumorjev so rak na začetku nastopa raka dojk, kortikalni adrenokarcinom, sarkom mehkega tkiva in kosti (vključno z rabdomiosarkomom in osteosarkomom) in možganski tumorji (karcinom žilnega pleksusa, astrocitom, medulloblastom in glioblastom). Drugi pogosto opaženi raki vključujejo levkemijo in tumorje prebavnega trakta (želodec, debelo črevo), kot tudi rak jajčnikov in pljuč (bronhoalveolarni rak). Tveganje nadaljnjega razvoja sekundarnih tumorjev pri bolnikih s to patologijo je 50% višje kot v populaciji.

Neoplazma negotove ali neznane narave, nedoločena: Diagnoza [uredi]

Klinični kriteriji za klasični Li-Fraumeni sindrom: (1) sarkom pri bolniku, mlajšem od 45 let, (2) najbližji sorodnik z rakom z anamnezo, mlajšo od 45 let, in (3) prisotnost sorodnika 1. in 2. stopnje razmerje z rakom v zgodovini, mlajšim od 45 let, ali sarkomom v kateri koli starosti.

Tudi merila za testiranje TP53 se pogosto uporabljajo: (1) posameznik s tumorjem, ki spada v spekter tumorjev Li-Fraumeni sindroma, mlajših od 46 let, in vsaj en sorodnik prve ali druge stopnje sorodnosti s sindromom Li-sindroma. Fraumeni, mlajši od 56 let ali z več tumorji; ali (2) pacient z več tumorji (z izjemo več tumorjev na dojki), od katerih se 2 nanašata na spekter tumorjev Li-Fraumenskega sindroma, od katerih se je prvi pojavil pred starostjo 46 let; ali (3) bolnika s kortikalnim adrenokarcinomom ali karcinomom žilnega pleksusa, ne glede na družinsko anamnezo.

Tiste, ki izpolnjujejo Chompretova merila za Li-Fraumeni sindrom, je treba testirati na mutacijo TP53.

Prenatalna diagnostika je možna v družinah z znano zgodovino bolezni, ki povzročajo mutacije.

Diferencialna diagnoza [uredi]

V diferencialni diagnozi spadajo dedni rak dojk in jajčnikov, sindrom ustavne neskladnosti.

Neoplazma negotove ali neznane narave, nedoločena: Zdravljenje [uredi]

Pri bolnikih z rakom dojk je večja verjetnost mastektomije kot lumpektomije. Terapija za druge vrste raka običajno sledi standardnim protokolom zdravljenja, razen potrebe po zmanjšanju uporabe radioterapije. Ženskam z znano mutacijo TP53 je mogoče ponuditi preventivno mastektomijo. Priporočila za nosilce mutacij TP53 vključujejo izvajanje letnih zdravniških pregledov, letni presejalni pregledi dojk od 20. do 25. leta z uporabo MRI in mamografije. Preverjanje raka debelega črevesa in danke se izvaja tudi pri starosti 25 let.

Prognoza je odvisna od vrste in resnosti neoplazme.

Preprečevanje [uredi]

Priporočljivo je, da paciente in njihove družinske člane obvestite o tveganjih za razvoj raka, presejalnih testov in genetskega testiranja. Približno 7-20% mutacij TP53 so ocenjene kot de novo mutacije.

Drugo [uredi]

Lynchov sindrom, ki se pogosto imenuje dedni nefrvolični rak debelega črevesa in danke, je dedna bolezen, ki poveča tveganje za nastanek številnih vrst raka, zlasti raka debelega črevesa in rektuma, ki se skupaj imenujejo kolorektalni rak. Ljudje z Lynchovim sindromom imajo tudi povečano tveganje za razvoj raka želodca, tankega črevesa, jeter, kanalov žolčnika, zgornjih sečil, možganov in kože. Poleg tega imajo ženske z Lynchovim sindromom veliko tveganje za razvoj raka jajčnikov in endometrija.

Od 3 do 5 odstotkov primerov raka debelega črevesa in danke povzroča Lynchov sindrom.

Lynch sindrom je dedno avtosomno dominantno.

Mutacije genov MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ali EPCAM povečujejo tveganje za razvoj Lynchovega sindroma. Geni MLH1, MSH2, MSH6 in PMS2 sodelujejo pri odpravljanju napak replikacije DNK. Mutacije v EPCAM genu povzročajo tudi motnje v popravilu DNA, čeprav sam gen ni vključen v ta proces. Gen EPCAM se nahaja poleg gena MSH2 na kromosomu 2, nekatere mutacije gena EPCAM povzročijo, da se gen MSH2 inaktivira in tako prekine postopek popravila.

Lee-Fraumeni sindrom (LFS)

Li-Fraumeni sindrom (LFS) je redki, pretežno dedni sindrom predispozicije za raka, ki je bil prvič opisan leta 1969. V večini družin jih povzročajo mutacije gama v genu TP53 in je značilna zgodnja manifestacija več specifičnih rakov in zelo dolgo trajanje tveganja za nastanek raka. Kljub pomembnemu napredku pri razumevanju molekularne biologije gena TP53 optimalno klinično zdravljenje za ta sindrom še ni bilo izbrano.

Odkritje LFS so leta 1969 prvič opisali dr. Frederick Lee in Joseph Fraumeni, mlajši, v poročilu o družinah z različnimi zgodnje manifestirajočimi rakavimi boleznimi, vključno s sarkomi otrok in rakom dojk pri mladih. LFS ima avtosomno prevladujoč način dedovanja z nagnjenostjo k več primarnim rakom. Čeprav sarkomi kosti in mehkega tkiva, rak dojke, adrenokortikalni karcinom, možganski tumorji in levkemija ostajajo znaki LFS, so nadaljnje študije pokazale, da je spekter razvijajočih se oblik raka bolj genetsko raznolik in vključuje rak pljuč, danke, trebuha, prostate, jajčnikov, trebušne slinavke žleze, kot tudi limfomi, melanomi in karcinomi žilnega pleksusa. Poleg tega je Li-Fraumeni podoben sindrom (LFL - Li-Fraumeni Like) podoben LFS, vendar je določen z manj strogimi kriteriji razvrščanja, zato imajo družine s sindromom LFL nižjo prevalenco mutacij TP53; Mutacijo gena TP53 lahko ugotovimo v 70% družin z LFS, istočasno pa se le 20 do 40% družin s sindromom LFL identificira.

Gene TP53. Gen TP53 je bil najden na mestu 17p13.1 17. kromosoma leta 1986 in kasneje opredeljen kot glavni vzrok LFS. Najbolj škodljive mutacije gamete se pojavijo v DNK vezavni domeni in somatske mutacije gena TP53 so pogosto identificirane pri različnih vrstah raka. Protein p53 ima pomembno vlogo pri različnih celičnih procesih, vključno z zaustavitvijo rasti, apoptozo ali okrepljenim popravkom DNA v odzivu na poškodbe in večkratne oblike celičnega stresa, kot tudi pri regulaciji vsaditve in razmnoževanja zarodkov. Poleg tega lahko izračunamo razmerje med proteinom p53, mitohondrijskim dihanjem in regulacijo celičnega cikla (29e31), saj lahko zagotovi vpogled v mehanizme, s katerimi lahko mutacije TP53 spodbujajo razvoj tumorja. Variabilnost proteinske poti p53 in relativna redkost LFS sta iskali različne vrste raka in starost pri manifestaciji pri bolnikih z mutacijami gena v genu TP53 kot resnično konkurenco. Zdi se, da polimorfizmi posameznih nukleotidov (SNP) v genih TP53 in MDM2, ki so sestavni del funkcije p53 proteina, vplivajo na starostno pojavnost raka pri LFS. Tudi kratki telomeri so bili povezani s predhodnim začetkom prvega primera raka pri posamezniku. Stopnja genske nestabilnosti, izmerjena z variacijo števila genomskih kopij (variacije števila CNV-kopij), je višja pri posameznikih z mutacijami genov TP53 kot pri zdravih bolnikih in povečana pri nosilcih z mutacijami z rakom v zgodovini. Trenutno ni orodja za napovedovanje raka pri posamezniku z LFS: kakšno vrsto raka se bo zgodilo in v kakšni starosti se kaže. Tako je z združevanjem informacij, pridobljenih iz specifične mutacije gena TP53, izbranega niza genetskih označevalcev (npr. MDM2 SNP 309; podvajanja PIN3 v genu TP53) in meril genetske nestabilnosti (npr. Dolžina telomere, frekvenca CNV), mogoče razdeliti ljudi z LFS za skupine z nizkim, srednjim in visokim tveganjem, s priporočili za pregled glede na stopnjo tveganja.

Slika 1 Merila za diagnozo LFS in genetsko analizo.

Klasična merila LFS

■ Proband s sarkomom, ki je bil diagnosticiran pred 45. letom starosti, in najbližji sorodnik z rakom, diagnosticiran pri starosti 45 let, in sorodnik prve ali druge stopnje sorodnosti s katerim koli rakom z nastopom pri starosti 45 let ali sarkom v kateri koli starosti.

Sindrom kriterija LFL (breza)

■ proband s katerimkoli rakom v otroštvu, sarkomom, možganskim tumorjem ali ACC z manifestacijo pred starostjo 45 let in sorodnikom prve ali druge stopnje odnosa z glavno vrsto raka LFS (sarkom, rak dojke, možganski tumor, ACC ali levkemija) z manifestacija v katerikoli starosti, in sorodnik prve ali druge stopnje sorodstva s katerim koli rakom z nastopom do 60 let.

Merilo sindroma LFL (Eeles)

■ Dve osebi s prvo ali drugo stopnjo afinitete z LFS glavnega malignega tumorja (sarkom, premenopavzalni rak dojke, možganski tumor, ACC, levkemija ali bronhoalveolarni pljučni rak) v kateri koli starosti.

Kriterij za genetsko analizo gena TP53

■ Probandi z enim tumorjem LFS (sarkom, predmenopavzalni rak dojke, možganski tumor, ACC, levkemija ali pljučni rak [bronhoalveolarni]) v starosti 46 let in vsaj en sorodnik prve ali druge stopnje povezave z glavnim LFS tumorjem (razen raka dojke, če ima proband rak dojke) z manifestacijo pri starosti 56 let ali z več tumorji

■ ALI probandi z več tumorji (razen pri večplastnem raku), od katerih sta dva glavna tumorja LFS in sta bila prvič diagnosticirana pri starosti 46 let.

■ ALI proband, diagnosticiran z ACC ali karcinomom žilnega pleksusa, ne glede na družinsko zgodovino.

Slika 2 Priporočen urnik za nadzor tumorjev.

ACC (adrenokortikalni rak)
■ ultrazvok trebuha vsake 3-4 mesece od rojstva do 10 let

Rak dojk
■ Usposabljanje in izobraževanje o samopregledu dojk od 18. leta dalje
■ Klinični pregled dojk vsakih 6–12 mesecev od 20 do 25 let
■ Letni MRI prsi, ki sega od 20-25 let do 50 let
■ Razprava o dvostranski mastektomiji, ki zmanjšuje tveganje

Tumor možganov
■ MRI možganov, ki ga je treba vključiti v letni MRI celotnega telesa
■ Letni nevrološki pregled

Sarkom
■ MRI letnega celotnega telesa
■ Letni celovit zdravstveni pregled

Hematopoetski rak
■ Letna popolna krvna slika od 18. leta starosti

CRC (kolorektalni rak)
■ Kolonoskopija 5-krat na leto, povečanje od 2 do 5-krat na leto od 25 let ali, v primerih znane družinske anamneze te bolezni, od starosti najzgodnejše manifestacije do minus 10 let t
■ Potrebno je podati popolne informacije o tveganjih, povezanih s kolonoskopijo.

Rak želodca
■ Endoskopija 5-krat na leto s popolno razlago tveganja endoskopije, povečanje za 2-5-krat na leto od 25 let ali, v primerih z znano družinsko anamnezo te bolezni

Klinični primer.

Bolnik B., star 19 let (1991, str.), Je bil prvič hospitaliziran v FSCU RCRC. NN Blokhin ”RAMS novembra 2006 v starosti 15 let z diagnozo osteosarkoma spodnje tretjine leve stegnenice. Diagnozo preverjamo z odprto biopsijo. Kombinirano zdravljenje je bilo izvedeno, ki je v prvi fazi vključeval 4 tečaje neoadjuvantne polikemoterapije po shemi: doksorubicin + cisplatin (od 11.30.06 do 17.02.07), drugi - kirurški dodatek v obsegu resekcije distalne leve stegnenice z zamenjavo okvare s endoprotezo kolenskega sklepa ( 13.03.07) Histološka preiskava odstranjenega tumorja je pokazala znake patomorfoze medicinske stopnje III in na robovih resekcije niso našli nobenih tumorskih elementov.

V pomožnem režimu, od 27. marca 2007, je bolnik z menjavanjem dobil 3 cikle kemoterapije po shemi: doksorubicin + ciklofosfamid + cisplatin in 3 ciklusa po shemi: ifosfamid z ekvivalentno količino uromiteksana + etopozida. Na naslednjem pregledu aprila 2009 je bila ugotovljena masa v desni nadledvični žlezi, ki se je sprva štela za metastazo osteosarkoma. V zvezi s tem je bolnik prejel 3 tečaje polikemoterapije po shemi: ifosfamid + etopozid + karboplatin (od 6. septembra do 9. septembra), na podlagi katerega so se pojavili znaki kronične odpovedi ledvic. Na naslednji stopnji se desno izvaja laparoskopska adrenalektomija. Glede na rezultate načrtovanega histološkega pregleda smo diagnosticirali adrenokortikalni rak. Marca 2010 je imel bolnik težave z glavobolom, slabostjo, bruhanjem in nestabilnostjo med hojo. MRI možganov s kontrastno vizualizirano volumetrično obliko zaokrožene oblike z mehkimi konturami, dimenzij 3,0 × 2,9 cm, cistično-trdno strukturo v območju cerebelarnega črva z ventralno razširjenostjo v IV ventriklu, v ozadju okluzivnega hidrocefalusa, ponovno ocenjena kot metastaza osteosarkomi. 03/31/10 je bolnik opravil kirurški poseg v obsegu odstranitve tumorja črva majhnega mozga z zunanjim ventrikularnim drenažo sprednjega roga lateralnega ventrikla. V načrtovani morfološki študiji operativnega materiala je bila ugotovljena rast medulloblastoma GIV pretežno »klasične« različice strukture. Na naslednji stopnji (05.05.10-10.06.10) je bila izvedena radioterapija na možganih in hrbtenjači (SOD 34 Gr + lokalno, enojni fokalni odmerek 2 Gr, SOD 54 Gr) na področje zadnje lobanje. Bolniku ni bila dana kemoterapija zaradi prisotnosti odpovedi ledvic. Na kontrolnem kompleksnem pregledu oktobra 2010 niso bili prejeti podatki, ki potrjujejo napredovanje bolezni. Do poslabšanja stanja bolnikov je prišlo januarja 2011, ko se je pojavila groba nižja parapareza in disfunkcija medeničnega organa. MRI možganov in hrbtenjače s kontrastom je bila odkrita metastatska lezija podolgovate medule, hrbtenjače, možganskih ovojnic. Bolnik je umrl 02.27.11 po napredovanju osnovne bolezni.

Družinska zgodovina bolnika, z izjemo dedka po očetu, ki je umrl zaradi raka na želodcu v starosti 70 let, ni obremenjena. Ob upoštevanju »klasičnega« razvoja PMZN, značilnega za SLF, je bil pacient podvržen molekularno genetski raziskavi v okviru določanja primarne strukture kodirnega dela gena TP53 (3-11. Ekson) za izključitev / potrditev dedne etiologije bolezni z uporabo metod polimerazne verižne reakcije., konformacijsko občutljiva elektroforeza in sekvenciranje.

V študiji DNA, izolirane iz perifernih krvnih limfocitov, je bila v sedmem eksonu gena TP53 v heterozigotnem stanju odkrita dedna germinalna miscna mutacija G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) in polimorfne variacije v 4. eksonu - R72P in 3 intron - Int3dup16 v heterozigotnem stanju. Ugotovljene strukturne prilagoditve so registrirane v mednarodni bazi IARC. Za molekularno genetsko analizo tumorja so bili na voljo le primerki medulloblastoma kirurškega materiala. V študiji DNA, izoliranega iz odsekov blokov parafinskih tumorjev z metodo direktnega sekvenciranja, je bilo v sedmem lokusu genskega eksona TP53 odkrito alelno neravnovesje (izguba heterozigotnosti) z izgubo alela divjega tipa, kar vodi do popolne inaktivacije funkcij gena TP53, kar potrjuje razvoj tumorja s klasičnim mehanizmom dedne karcinogeneze.

Viri

1. McBride K. A. et al. Nature Reviews Klinična onkologija Li-Fraumeni sindrom: rak. - 2014. - V. 11. - №. 5. - str.
2. Mai P. L. et al. Li-Fraumeni sindrom: poročilo kliničnega konzorcija // Genetika raka. - 2012. - V. 205. - №. 10. - str.
3. Lyubchenko, L.N., in drugi Lee-Fraumeni sindrom: primarno-multipli maligni tumorji, povezani s TP53 Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №.