Dedna bolezen vezivnega tkiva;

Dedne bolezni vezivnega tkiva (displazija vezivnega tkiva - DST) - skupina nozoloških oblik, ki združujejo motnje strukturnih proteinov in encimskih sistemov, povezane s sintezo in presnovo kolagena. Za te bolezni je značilna visoka pogostost pojavljanja v pediatrični praksi, poliorganizem lezij, izrazit klinični polimorfizem, težavnost diagnoze in zdravljenja. Izraz "displazija" pomeni kršitev nastajanja organov in tkiv v embrionalnih in postnatalnih obdobjih.

Vse dedne ali prirojene bolezni vezivnega tkiva lahko razdelimo na diferencirano vezno tkivo, ki ima določeno vrsto dedovanja in nakazano manifestno klinično sliko (Marfan, Ehlers-Danlosov sindrom, nepopolna osteogeneza, vrste chondro displazije) in nediferencirano displazijo vezivnega tkiva (NDST), vključno z sindromov brez jasnih simptomov.

Medtem ko je populacijska frekvenca monogenskih napak vezivnega tkiva razmeroma majhna, so NDST zelo pogosti, ne le genetsko določeni, ampak se tudi razvijajo zaradi različnih vplivov okolja. Poleg hudih, klinično pomembnih, obstajajo tudi benigne oblike. Celični elementi vezivnega tkiva so fibroblasti in njihove sorte (osteoblasti, hondrociti, odontoblasti, keratoblasti), makrofagi (histiociti) in mastociti (labrociti). Ekstracelularni matriks predstavljajo tri vrste vlaken: kolagen, mrežast in elastičen. Vezivno tkivo opravlja pet funkcij: biomehansko (podporni okvir), trofično (presnovno), pregradno (zaščitno), plastično (popravljalno) in morfogenetsko (strukturno-izobraževalno).

Ker je vezivno tkivo približno 50% telesne teže in je prisotno v vseh organih in sistemih, je DST pogostejša, manj pogosto lokalna, s prevladujočimi poškodbami vseh organov in sistemov. Pri dednih boleznih vezivnega tkiva, ki jih povzroča okvara različnih genov, se opazi podobna klinična slika,

strukturne spremembe zaradi izgube glikozaminoglikanov in oksi-prolina, zato tkivo izgubi svojo moč in elastičnost. Fenotipske in organske manifestacije so odvisne od tega, katero tkivo je bolj prizadeto - gosto ali krhko. Genetsko določene lastnosti (po možnosti nadzorovane z enim genom) se imenujejo feni. Vse klinične znake DST lahko razdelimo v 3 skupine glede na primarno vstavljanje organov v embriogenezo: mezo-, ekto- in endodermalne anomalije. Mezodermalne anomalije (poškodbe gosto oblikovanega vezivnega tkiva) se kažejo v spremembah v okostju in vključujejo astenično postavo, dolichostenosis, arachnodactyly, deformacijo prsnega koša, hrbtenice in lobanje, ploske noge, gotsko nebo, hipermobilnost sklepov. Variacije kože (redčenje, hiperelastičnost), mišična in maščobna hipoplazija, patologija organov vida, živčni in kardiovaskularni (okvare srca, prolapsi, povečanje premera velikih žil) in dihalni sistem, ledvice so značilne za variante s primarno lezijo ohlapnega tkiva. Bolezni vezivnega tkiva spremljajo številne kromosomske in monogene bolezni (Downov sindrom, Aarskog-Scottov sindrom, mukopolisaharidoza itd.).

DST je anomalija strukture tkiva, ki se kaže v zmanjšanju vsebnosti določenih vrst kolagena ali kršitvi njihovega razmerja, kar vodi v zmanjšanje moči vezivnega tkiva mnogih organov in sistemov. Raztezek (vstavitev), skrajšanje (delecija) kolagenske verige in različne točkovne mutacije povzročajo moteno zamreženje v kolagenski molekuli, zmanjšanje njegove termične stabilnosti, počasnejše tvorjenje, spremembo post-translacijskih modifikacij in povečanje znotrajcelične razgradnje.

Dedne bolezni vezivnega tkiva (displazija vezivnega tkiva) t

Vezivno tkivo v telesu opravlja številne funkcije - podpiranje, oblikovanje, izmenjavo, uravnavanje imunskega odziva in so del skoraj vseh organov in sistemov. Zato se dedne bolezni strukture in delovanja vezivnega tkiva redko pojavljajo kot izolirana motnja. V večini primerov so vzrok teh motenj mutacije genov, ki kodirajo strukturne proteine ​​vezivnega tkiva (kolagene, elastine, tenascin, fibriline) ali njihove regulatorje. Strukturna ali funkcionalna pomanjkljivost teh beljakovin lahko vodi v moteno sintezo, strukturo, elastične lastnosti, hitrost posodabljanja in druge lastnosti vezivnega tkiva.

Kako so DST?

Simptomi, ki so pogosti pri dednih boleznih vezivnega tkiva

Resnost simptomov pri DST je zelo spremenljiva, od minimalno izražene povečane elastičnosti kože in hipermobilnosti sklepov do resnih motenj, ki lahko resno ogrožajo življenje. Bolnike s temi boleznimi dolgo časa opazujemo pri zdravnikih različnih specialitet, vendar pa se bolezni iz skupine DST vedno ne pojavljajo pravočasno. Raznolikost in trajanje bolezni bistveno zmanjšata kakovost življenja bolnikov. Vzpostavitev pravilne diagnoze za bolnike z DST omogoča razvoj celovitega programa zdravljenja, rehabilitacije in preprečevanja specifičnih zapletov.

Zakaj potrebujete posvet z genetikom?

Pomembno je vedeti, da je medicinsko genetsko svetovanje priporočljivo za družine, v katerih obstajajo ali so bili primeri DST.

1. Kombinacija značilnosti videza in več kroničnih motenj je lahko manifestacija enega samega patološkega procesa. Genetičar lahko zazna prisotnost dedne bolezni, določi vrsto dedovanja, oceni tveganje za potomce.
2. Za bolnike z boleznimi iz skupine displazije vezivnega tkiva se lahko razvije individualni program dinamičnega opazovanja, rehabilitacije in preprečevanja morebitnih zapletov ob upoštevanju kliničnih značilnosti in družinske anamneze.

Najpogostejše bolezni iz skupine dednih bolezni vezivnega tkiva:

• Marfanov sindrom
• MASS fenotip
• Ehlers-Danlosov sindrom
• Sticklerjev sindrom
• Lewis-Dietzov sindrom (Loeys-Dietz)
• Bealsov sindrom (kongenitalna araknodaktija)
• Družinska anevrizma aorte ali velikih arterij
• Družinska patološka nagnjenost arterij
• Nepopolna osteogeneza
• Alportov sindrom
• Hondrodistrofija
• Elastični pseudoksantom (Pseudoxanthoma elasticum)
• Sindrom benigne sklepne hipermobilnosti

Dedna bolezen vezivnega tkiva

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Dedne bolezni vezivnega tkiva so med najpogostejšimi genetskimi sindromi. Med njimi so najpogosteje osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos in Marfanovi sindromi.

Razvrstitev teh sindromov običajno temelji na rezultatih McKusicka, ki je analiziral znake, simptome in morfološke spremembe pri velikem številu bolnikov. Vendar pa je razvrstitev zapletena zaradi heterogenosti teh sindromov. Pri bolnikih, članih nekaterih družin, ni, na primer, enega ali več glavnih znakov. V drugih družinah so identificirani bolniki z dvema ali tremi različnimi sindromi. Heterogenost je mogoče najti tudi med člani iste družine. Na primer, pri nekaterih bolnikih v družini je izločanje sklepov, značilno za Ehlers-Danlosov sindrom, določeno v drugih, krhkost kosti, značilna za nepopolno osteogenezo, v tretji pa z isto gensko napako, simptomi so popolnoma odsotni. Zaradi teh težav bo treba klasifikacijo, ki temelji na kliničnih podatkih, sčasoma zamenjati s klasifikacijo, ki temelji na rezultatih analize molekularnih defektov v posameznih genih.

Organizacija in kemična sestava vezivnega tkiva. Povezovalno tkivo (ali tkiva) ima precej ohlapno definicijo: zunajcelične komponente, ki služijo kot opora in vežejo celice, organe in tkiva. Vezivna tkiva vključujejo predvsem kosti, kožo, kite, vezi in hrustanec. Vključujejo takšne krvne žile ter sinovialne prostore in tekočine. V bistvu je vezivno tkivo del vseh organov in tkiv v obliki membran in predelnih sten.

Vezivna tkiva vsebujejo velike količine tekočine v obliki filtrata krvi, ki vsebuje skoraj polovico telesnega albumina. Večina vezivnega tkiva je napolnjena ali obdana s fibrili ali kolagenska vlakna vsebujejo proteoglikane.

Razlike v vezivnem tkivu so do neke mere posledica rahle razlike v velikosti in usmerjenosti kolagenskih vlaken. V kitih se zbirajo v debelih paralelnih šopih, v koži pa manj urejajo. V kosteh so fibrili strogo organizirani okoli Haversovih kanalov, togost te arhitekture pa daje hidroksiapatit. Glavni kolagen kite, kože in kosti (kolagen tipa I) je sestavljen iz dveh polipeptidnih verig, produktov različnih strukturnih genov. Razlike med navedenimi tkivi so v veliki meri povezane z različno ekspresijo strukturnih genov kolagena tipa I, t.j. različne količine sintetiziranega kolagena, debelino in dolžino tvorjenih fibril in njihovo lokacijo.

Nekatere razlike med vezivnimi tkivi so posledica prisotnosti gensko produktov, specifičnih za tkiva ali organe. Kosti vsebujejo beljakovine, ki igrajo pomembno vlogo pri mineralizaciji kolagena, aortalastina in s tem povezanih mikrofibrilarnih beljakovin, več vrst kolagena in drugih komponent. Osnovna membrana, ki leži pod vsemi epitelnimi in endotelijskimi celicami, vsebuje kolagen tipa IV in druge tkivno specifične makromolekule, medtem ko koža in nekatera druga vezna tkiva vsebujejo majhne količine posebnih vrst kolagena.

Proteoglikanske strukture niso dobro razumljene. Vzpostavili smo približno pet beljakovin in eno vrsto mukopolisaharidov ali več. Glavni mukopolisaharidi kože in kite so dermatan sulfat in hondroitin-4-sulfat, aorta - hondroitin-4-sulfat in dermatan sulfat, hrustanec - hondroitin-4-sulfat, hondroitin-6-sulfat in keratan sulfat. Osnovna membrana vsebuje heparan sulfat.

Biosinteza vezivnega tkiva. Sinteza vezivnega tkiva je sestavljena iz molekularnih podenot z natančnimi dimenzijami, obliko in površinskimi lastnostmi. Molekula kolagena je dolga tanka palica, ki jo sestavljajo tri α-polipeptidne verige, zavite v togo, v obliki podobne vrvi. Vsaka a-veriga je sestavljena iz preprostih ponavljajočih se aminokislinskih sekvenc, v katerih vsak tretji ostanek predstavlja glicin (Gly). Ker vsaka a-veriga vsebuje okoli 1000 aminokislinskih ostankov, lahko njeno aminokislinsko zaporedje označimo kot (-Gly-X-Y-) zzz, kjer sta X in Y vse aminokisline, razen glicina. Dejstvo, da je vsak tretji ostanek glicin (najmanjša aminokislina), je zelo pomembno, saj mora vstopiti v prostorsko omejen prostor, v katerem se združijo vse tri niti trojne spirale. Dve a-verigi v kolagenu tipa I sta enaka in se imenujejo 1 (1). Tretji ima nekoliko drugačno aminokislinsko zaporedje in se imenuje 2 (1). Nekatere vrste kolagena so sestavljene iz treh enakih a-verig. Tisti deli a-verig, v katerih je namesto X prolin ali namesto Y - hidroksiprolina, ojačajo celotno kolagensko molekulo in jo ohranijo v obliki trojne vijačnice. Hidrofobne in nabite aminokisline na položajih X in Y imajo obliko grozdov na površini molekule in določajo način, kako se ena molekula kolagena spontano veže na druge, tako da tvorijo cilindrične oblike, značilne za vsak kolagenski fibril.

Če je struktura in funkcija kolagenske molekule dokaj preprosta, je njegova sinteza zelo kompleksna. Protein se sintetizira v obliki predhodnika, imenovanega prokolagen, katerega masa je približno 1,5-krat večja od mase kolagena. Ta razlika je posledica prisotnosti dodatnih aminokislinskih sekvenc v prokolagenu tako na N- kot na C-koncu. Za tvorbo kolagenskih filamentov je potrebno delovanje specifične N-proteinaze, ki cepi N-terminalne propeptide in specifično C-proteinazo, ki cepi C-terminalne propeptide. Ko se sestavijo pro-verige kolagena na ribosomih, te verige prodrejo v cisterne grobega endoplazmatskega retikuluma. Hidrofobni "signalni peptidi" na N-koncih se odcepijo in začnejo se številne dodatne post-translacijske reakcije. Ostanke prolina v položaju Y pod delovanjem specifične hidroksilaze, ki zahteva askorbinsko kislino, pretvorimo v hidroksiprolin. Druga hidroksilaza v prisotnosti askorbinske kisline prav tako hidroksilira lizinske ostanke na položaju Y. Potreba po askorbinski kislini za delovanje obeh hidroksilaz je verjetno razlog, zakaj rane ne zacelijo s skorbutom. Mnogi ostanki hidroksilizina so podvrženi nadaljnji modifikaciji, glikozilaciji galaktoze ali galaktoze in glukoze. Velik oligosaharid, bogat z manozo, se pridruži C-terminalnim propeptidom vsake verige. C-terminalni propeptidi se med seboj približujejo in med njimi nastajajo disulfidne vezi. Ko vsaka pro-a veriga vsebuje približno 100 hidroprolinskih ostankov, se protein spontano zloži, s čimer pridobi konformacijo trojne spirale. Zvit, protein se pretvori v kolagen z delovanjem N- in C-proteinaz.

Fibrili, ki nastanejo s samo-sestavljanjem kolagenske molekule, imajo visoko natezno trdnost, ta moč pa se dodatno poveča zaradi navzkrižnih reakcij z nastankom kovalentnih vezi med a-verigami sosednjih molekul. Prva stopnja zamreženja je oksidacija amino skupin z encimom lizin oksidaza v lizinskih in hidroksilizinskih ostankih z nastajanjem aldehidov; slednji tvorijo močne kovalentne vezi med seboj.

Vlakna in vlakna kolagena v vseh tkivih, razen v kostnem tkivu, so stabilna skoraj celo življenje in se razgradijo le, če postite ali osiromašite tkiva. Vendar pa so fibroblasti, sinovialne in druge celice sposobne proizvajati kolagenaze, ki cepijo molekulo kolagena v točki približno 3/4 dolžine molekule iz N-terminusa, in tako sprožijo nadaljnje uničevanje kolagenskih vlaken in vlaken z drugimi proteinazami. V kosteh pa se neprekinjeno pojavi uničenje in resinteza kolagenskih vlaken, kar je nujen pogoj za preoblikovanje kosti. Tako sestavljanje in ohranjanje kolagenskih vlaken v tkivih zahteva koordinirano izražanje številnih genov, katerih produkti so potrebni za posttranslacijsko tvorbo teh fibril ali so vključeni v presnovo kolagena.

Sklop kolagenskih fibril tipa I je podoben sestavi kolagenskih fibril tipa II v hrustančnem kolagenu in kolagenu tipa III v aorti in koži. Pri nastajanju ne-fibrilarnih kolagenov, kot je npr. Tip IV v kletnih membranah, ni nobene delitve globularnih domen na koncih molekul. Vztrajanje, te domene so vključene v samo-sestavljanje monomerov v gosto mrežo. Elastinska vlakna so pakirana na enak način. Vendar je elastinski monomer ena sama polipeptidna veriga brez jasne tridimenzionalne strukture, samooblikujejoča se amorfna elastična vlakna.

Sinteza proteoglikanov je podobna sintezi kolagena, saj se začne s sestavljanjem polipeptidne verige, imenovane proteinsko jedro. V rezervoarjih grobega endoplazmatskega retikuluma se beljakovinsko jedro modificira s pritrditvijo ostankov sladkorjev in sulfata, ki tvorijo velike stranske verige mukopolisaharida. Po izločanju v zunajcelični prostor se beljakovinsko jedro s svojimi stranskimi verigami mukopolisaharida veže na vezavni protein in nato na dolgo verižno hialuronsko kislino, pri čemer tvori zreli proteoglikan z relativno molekulsko maso več milijonov.

Konstrukcija kosti sledi enakim načelom kot sestavljanje drugih vezivnih tkiv. Prva faza je odlaganje osteoidnega tkiva, ki je sestavljeno predvsem iz kolagena tipa I. t Nadalje, »mineralizacija osteoidnega tkiva še vedno ni popolnoma razumljena; Specifične beljakovine, kot je osteonektin, se vežejo na specifična področja kolagenskih fibril in nato kelatnega kalcija, z začetno mineralizacijo.

Pomen za dedne bolezni. Naše znanje o kemiji in biokemiji vezivnega tkiva ni dovolj popolno, vendar pa nam omogoča razumevanje nekaterih kliničnih značilnosti dednih bolezni teh tkiv. Na primer, jasno je, zakaj imajo številne od teh bolezni sistemske manifestacije. Ker se vsi kolagen tipa I sintetizira na istih dveh strukturnih genih, mora biti vsaka mutacija teh genov izražena v vseh tkivih, ki vsebujejo kolagen tipa I. Specifičnost bolezni tkiv ali organov je mogoče razložiti na dva načina. Eden od mehanizmov je lahko, da je bolezen povzročena z mutacijo gena, izraženega samo v enem ali dveh veznih tkivih. Na primer, pri bolnikih z Ehlers-Danlosovim sindromom tipa IV obstajajo mutacije genov prokolagenskega tipa III, njegove manifestacije pa so omejene na spremembe v koži, aorti in črevesju, torej v tkivih, bogatih s kolagenom tipa III. Drugi vzrok za tkivno specifičnost bolezni je bolj subtilen. Različni deli kolagenskih molekul opravljajo različne biološke funkcije. Torej, če govorimo o kolagenu tipa I, je N-terminalno cepitev propeptida nujno za sestavljanje velikih kolagenskih vlaken in vlaken v snopih in kitah. V primeru nepopolnega cepitve N-propeptidov, protein tvori tanke fibrile. Zato morajo bolniki s takimi mutacijami prokolagenskih genov tipa I, ki vplivajo na učinkovito izločanje N-propeptidov, trpeti predvsem zaradi motnje femoralnega in drugih velikih sklepov. Redko imajo zlom, saj se zdi, da je tvorba debelih fibril kolagena tipa I manj pomembna za normalno delovanje kosti kot za normalno delovanje sklepnih vezi. Nasprotno, pri bolnikih z mutacijami, ki vplivajo na strukturo drugih delov molekule prokolagenskega tipa I, lahko prevladuje kostna patologija.

Sodobni podatki o kemiji matrice nam omogočajo razumevanje vzrokov heterogenosti simptomov pri bolnikih z enakimi genskimi okvarami. Ekspresija kolagenskega gena ali proteoglikana je odvisna od koordiniranega izražanja encimskih genov, ki sodelujejo pri post-translacijski modifikaciji teh spojin, kot tudi od izražanja genov iz drugih komponent iste matrike. V zvezi s tem je končni učinek te mutacije na funkcionalne lastnosti tako kompleksne strukture, kot je kost ali velika krvna žila, odvisen od razlik v »genetskem ozadju« različnih posameznikov, in sicer razlik v izražanju velike družine drugih genov, katerih produkti vplivajo na isto. strukturo. Klinične manifestacije bolezni morajo biti odvisne od drugih dejavnikov, ki vplivajo na vezivno tkivo, kot so fizični napori, poškodbe, prehrana in hormonske nepravilnosti. Zato obstaja široka osnova za variabilnost kliničnih manifestacij pri bolnikih z enako okvaro.

Odkrivanje molekularnih napak. Za identifikacijo molekularne okvare pri bolniku z dedno boleznijo vezivnega tkiva so potrebna velika prizadevanja. Eden od razlogov za to je, da so pri dveh nepovezanih bolnikih, tudi pri identičnih kliničnih simptomih, molekularne napake različne. Drugi razlog se zniža na dejstvo, da so proteini in proteoglikani vezivnega tkiva velike molekule, ki jih je težko prevesti v raztopino in pridobiti v čisti obliki. Poleg tega pri bolnikih z okvaro sinteza določa sintezo nenormalnega, hitro razgradljivega proteina. Zato je pri analizi tkiv težko ugotoviti, kateri genski produkt je nenormalen. Tretji razlog je velika velikost genskih komponent matriksa. V primeru prokolagena tipa I, pro-al (1) -gena verige je sestavljena iz 18.000 parov baz, in pro-a2 (1) -gena verige iz 38.000 parov. Vsak od teh genov ima približno 50 eksonov, od katerih jih je večina po strukturi podobna. S pomočjo trenutno razpoložljive tehnologije rekombinantne DNK je določitev lokacije mutacije ene ali več baz zadolžena za neverjetno težavo. Vendar pa bodo nove metode verjetno odpravile večino teh težav.

Dedne bolezni vezivnega tkiva

Dedne bolezni vezivnega tkiva (displazija vezivnega tkiva, DST) je skupina nozoloških oblik, ki združujejo vpletenost v patogenezo encimskih sistemov in strukturnih proteinov vezivnega tkiva, predvsem v povezavi s sintezo in presnovo kolagena.

Vse dedne ali prirojene bolezni vezivnega tkiva lahko razdelimo na diferencirano displazijo vezivnega tkiva, ki ima določeno vrsto dedovanja in opisane manifestne klinične simptome (Marfan, Ehlers-Danlosov sindrom, Alport (glej 15. poglavje), nepopolna osteogeneza, sorte hondro-displazije) in nediferencirane displazija vezivnega tkiva (NDCT), ki vključuje veliko možnosti brez jasno opredeljenih simptomov. Izraz "displazija" pomeni kršitev nastajanja organov in tkiv v embrionalnih in postnatalnih obdobjih. Ker je vezivno tkivo približno 50% telesne teže, je DST pogosto pogostejše, manj pogosto lokalno, s prevladujočimi poškodbami vseh organov in sistemov.

Pri dednih boleznih vezivnega tkiva, ki so posledica pomanjkljivosti različnih genov, se pojavijo podobni klinični simptomi, pojavijo se strukturne spremembe zaradi izgube glikozaminoglikanov in hidroksiprolina, zato se vsebnost hialuronske kisline v vezivnem tkivu zmanjša, izgubi svojo moč in elastičnost. Fenotipske in organske manifestacije so odvisne od tega, katero tkivo je bolj prizadeto - gosto ali ohlapno.

Lezija gostega, oblikovanega vezivnega tkiva se kaže v značilnostih strukture okostja in vključuje astenično postavo, disheostomijo, arahnodaktijo, deformacijo prsnega koša in hrbtenice ter ravne noge. Za različice s prevladujočimi poškodbami rahlega tkiva so značilne spremembe v koži (redčenje, hiperelastičnost), zmanjšanje mišične mase, patologija organov vida, živčni, kardiovaskularni in dihalni sistem, ledvice, okvaro obnavljanja tkiv.

Etiološko zdravljenje praviloma ni razvito. Načela terapije so podobna in so namenjena izboljšanju presnovnih procesov v vezivnem tkivu.

Dedna bolezen vezivnega tkiva. Marfanova bolezen, mukopolisaharidoza, genotip.

Dedplazija veznega tkiva je heterogena skupina monogenskih bolezni, ki jo povzroča prisotnost mutacij v genih ekstracelularnih matriksnih proteinov ali encimov njihove biosinteze, pa tudi v genih, ki sodelujejo pri regulaciji morfogeneze vezivnega tkiva. Mnoge od teh bolezni so podedovane avtosomno dominantno. Za večino od njih je značilen izrazit pleiotropizem, to je vpletenost več sistemov, tkiv ali organov v patološki proces.

Marfanova bolezen. To je dedna bolezen, za katero je značilna poškodba vezivnega tkiva. Pri tej bolezni, razvojne nepravilnosti vplivajo na mišično-skeletni sistem, organe vida, pljučne in kardiovaskularne sisteme. Tveganje zapletov te bolezni je odvisno od tega, kako hude so anomalije. Glavna nevarnost je nenadna prekinitev aorte, ki lahko hitro privede do smrti. Razpoka v aorti je bolj verjetna med aktivno vadbo.

Vzrok za razvoj Marfanovega sindroma je sprememba v genu, ki je odgovoren za vezivno tkivo. Pomanjkljivi gen pri različnih bolnikih se kaže na različne načine in v različnem obsegu. Do genske mutacije lahko pride zaradi naslednjih razlogov:

dedovati bolezen od staršev;

med oploditvijo jajc lahko pride do mutacije;

možna je spontana deformacija gena (približno 25% primerov);

povečanje starosti bodočega očeta (starejšega od 35 let) povečuje verjetnost, da bo otrok imel Marfanov sindrom.

Klinični znaki Marfanovega sindroma so različni. Simptomi so lahko blagi ali celo onemogočeni. Simptomi se pojavijo predvsem pri starosti osebe. Znaki Marfanovega sindroma so naslednji.

1. Okostje. Najpomembnejši simptomi za diagnozo Marfanovega sindroma so motnje v razvoju mišično-skeletnega sistema. Oseba je visoka (podolgovata oblika kosti telesa, noge in roke, prsti, lahko so nesorazmerno dolgi) in tanke. Oseba ima običajno dolg ozek obraz. Spremembe v prsnici - prsi lahko štrlijo ali imajo cik-cak obliko. Lahko pride tudi do skolioze in ravnih stopal.

2. Oči. V večini primerov se očesna leča premakne. Odmik je lahko minimalen in izrazit. Kot zaplet - možna odmik mrežnice. Zelo veliko število bolnikov je kratkovidno.

3. Kardiovaskularni sistem. Če pride do okvare vezivnega tkiva, je stena aorte oslabljena in se lahko raztegne, kar lahko vodi do anevrizme (izboklina v steni krvnih žil). Včasih pride do disekcije aorte, nato pa med plasti stene pušča kri. Tudi pri Marfanovem sindromu lahko pride do okvar srčnih zaklopk. Aortne (na izstopu iz srca v aorto) in mitralne (med levo atrijo in levo prekatno) ventile lahko puščajo kri, možno je, da se ventili odvrnejo nazaj.

4. Centralni živčni sistem. V Marfanovem sindromu je dura mater oslabljena in izvlečena. Dura mater je membrana, ki obdaja možgane in hrbtenjačo, predstavlja pa jo vezivno tkivo. Ta proces oslabitve dura mater se imenuje duralna ektazija. Takšne motnje v živčnem sistemu lahko povzročijo ne le nelagodje, temveč tudi bolečine v trebuhu ali bolečine v nogah.

5. Koža. V bistvu pacienti raztegnejo kožo brez povečanja telesne teže. Ta znak se lahko pojavi v kateri koli starosti. Obstaja tveganje za dimeljsko ali trebušno kilo.

6. Pljučni sistem. Pri bolnikih z Marfanovim sindromom je možen spontani pnevmotoraks, ko se v pljučih raztrgajo ciste, napolnjene s tekočino.

Zdravljenje, predvsem simptomatsko, je namenjeno lajšanju manifestacij bolezni. Bolezen je nemogoče ozdraviti, zato so bolniki oproščeni simptomov. S precejšnjimi okvarami hrbtenice, stopal in prsnega koša se izvajajo številne kompleksne postopne operacije.

Prognoza bolezni je povezana z resnostjo kardiovaskularnih motenj. Dodati je treba, da se pri bolnikih, starejših od 50–80 let, lahko pojavi nastanek aortne insuficience. Včasih nastane subakutni bakterijski endokarditis.

Mukopolisaharidoze so dedne bolezni vezivnega tkiva, ki temeljijo na spremembah v izmenjavi kislih mukopolisaharidov (kislih glikozaminoglikanov). Klinično je značilna kombinirana lezija mišično-skeletnega sistema, notranjih organov, oči in živčnega sistema. DODELITE 8 VRST. Mukopolisaharidoza tipa I-H Znaki bolezni se pojavljajo že v prvem letu življenja in po 1-2 letih so vse klinične manifestacije precej izrazite. Obstajajo scaphocephaly, grobe lastnosti, hrupno usta dihanje, zaradi adenoidov in malformacije obraza in nosu. Postopoma napreduje upočasnitev rasti, nastajajo nepravilne postavitve in deformacije okostja: vrat je kratek, spodnja rebra štrlijo, opazimo kifozo prsne in ledvene hrbtenice, lopatice so visoke, krtače široke, prst V je kratek, ukrivljen. Fleksijske kontrakture se postopoma razvijejo, najprej v ramenskih in komolčnih sklepih, nekoliko kasneje v sklepih spodnjih okončin, zaradi česar bolniki na prstih hodijo po svojih ukrivljenih nogah. Zaradi slabosti trebušne stene in pomembne hepatosplenomegalije se trebuh poveča. Poraz veznega tkiva se kaže v popkovni in dimeljski kili, hidrokeli, spremembah v srcu. Prikažejo se spremembe v očesu: motnost roženice različne jakosti, pogosto povečanje velikosti roženice, prirojeni glavkom. Opažena izguba sluha. Značilen je pretiran razvoj lasnih las. S starostjo se duševna zaostalost poveča do stanja. spominja na juvenilni amarotični idiotizem Mukopolisaharidoza tipa II (Gunterjev sindrom). Klinični simptomi se pojavijo pozneje kot pri Gurlerjevem sindromu in manj izraziti. Fantje so pogosteje bolni. Značilen je z grobimi obraznimi lastnostmi, scafocefalijo, hrupnim dihanjem, nizkim grobim glasom, pogostimi prehladi. Kifoza se običajno ne razvije; v 3-4 letih je premalo usklajevanja gibov - hoja postane nerodna, otroci pogosto hodijo med hojo, spreminja se vedenje, pojavlja se tudi progresivna izguba sluha, nodularne lezije na hrbtu, osteoartritis in manjša hepatosplenomegalija. V starejši starosti je rahlo zatemnitev roženice Mukopolisaharidoza tipa 3. Po rojstvu za 3-5 let se otrok normalno razvija, v nekaterih primerih pa je nerodno hoditi, težko požirati. Prvi simptomi bolezni v obliki motenj spanja se pojavijo pri otrocih, starejših od 3 let. Apatija se postopoma razvija, zanimanje za igrače se zmanjšuje, psihomotorna retardacija, govorne motnje, obraze obraza se nevljudno razvijajo. Pojavijo se inkontinenca urina in blata, otroci ne prepoznajo drugih. Obstaja tudi zaostajanje v rasti, kontraktura sklepov. Iv. Otroci se rodijo brez znakov bolezni. Prvi simptomi se pojavijo pri starosti 1-3 let, od 7. do 8. leta pa je klinika že v celoti izražena. Opazili so ostro zaostajanje v rasti, nesorazmerno telesno obliko, grobe lastnosti, deformacijo prsnega koša, kifozo ali skoliozo prsnega in ledvenega dela, pojavijo se kontrakture v komolcu, rami, kolenskih sklepih, valgusna deformacija spodnjih okončin. Koža je odebeljena, elastičnost zmanjšana. Pogosto so odkrili popkovno in dimeljsko kilo, divergenco mišic rektumov trebuha. Pogosto pride do zmanjšanja sluha, distrofnih procesov v roženici. Skoraj vsi bolniki, ki živijo do 20. leta, razvijejo gluhost. Razum se ne zmanjša, tip mukopolisaharidoze tipa 6. Prvi simptomi se pojavijo pri otrocih, starejših od 2 let. Značilna zaostajanje v rasti, grobe lastnosti, majhnost zgornje čeljusti, kratek vrat, kratka ključnica. Opažene so fleksijske kontrakture sklepov zgornjih okončin, pojavijo se kontrakture v sklepih spodnjih okončin, zlomljene.Dijagnoza temelji na kliničnih manifestacijah, rentgenskih podatkih, določanju izločanja glikozaminoglikanov iz urina, preučevanju aktivnosti specifičnih encimov celične kulture (kožnih fibroblastov in levkocitov), ​​plodovnice. Simptomatsko zdravljenje. Hkrati pa bolnike opazijo različni strokovnjaki - kirurgi (odstranjujejo kile), ortopedi (ortopedski popravek motenj kostno-mišičnega sistema), pediatri (zaradi pogostih akutnih virusnih okužb, kardiovaskularna insuficienca), otorinolaringologi (zaradi okvare sluha, kronične bolezni) otitis in sinusitis), oftalmologi, nevrokirurgi in nevropatologi.Uporablja se za zdravljenje hormonskih zdravil (kortikotropin, glukokortikoidi, tiroidin), vitamin A, plazemske transfuzije krvi, SOP dekstran-70 vodi le začasno uluchsheniyu.Prognoz vse oblike neugodno, ker spremembe v okostju, disfunkcija različnih organov in sistemov se s starostjo povečujejo.

84. dedni sindromi (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Rettov sindrom -

Progresivna degenerativna bolezen CNS, verjetno genetskega izvora, se pojavlja predvsem pri dekletih

Simptomi sindroma Rett:

V ante- in perinatalnih obdobjih, v prvi polovici življenja, je razvoj ocenjen kot normalen. Vendar pa v mnogih primerih opazimo prirojeno hipotenzijo, rahlo zaostajanje pri oblikovanju osnovnih motoričnih sposobnosti. Začetek bolezni od 4 mesecev. do 2,5 leta, najpogosteje pa se pojavi pri starosti 6 mesecev. do 1,5 let. Opisujejo psihopatološki proces v Rettovem sindromu, nekateri avtorji govorijo o "demenciji", drugi o neenakosti duševnih motenj.

Med potekom bolezni se razlikujejo štiri stopnje:

Stopnja I (starost otrok 6-12 mesecev): šibkost mišičnega tonusa, počasna rast dolžine rok, stopal, obseg glave.

Faza II (starost 12-24 mesecev): ataksija trupa in hoje, mahanje in trzanje gibov rok, nenavadno prstanje.

Faza III: izguba predhodno pridobljenih veščin, sposobnost igranja, komunikacija (vključno z vizualnimi).

Faza IV: razčlenitev govora, pojavljanje eholalij (vključno z retardirovannimi), zloraba zaimkov.

Prva faza je stagnacija. Vključuje upočasnitev psihomotoričnega razvoja otroka, upočasnitev rasti glave, izgubo zanimanja za igre, razpršeno mišično hipotenzijo.

Druga faza - regresija nevropsihičnega razvoja - spremljajo napadi tesnobe, "nesporen krik", motnje spanja. V nekaj tednih izgubi predhodno pridobljene spretnosti, preneha govoriti. Kaj se pogosto moti kot avtizem. Pojavijo se stereotipni gibi - "umivanje rok", njihovo stiskanje, stiskanje, sesanje in grizenje rok, tapkanje po prsih in obrazu, ataksija in apraksija. Ravnovesje med izgubo hoje, izguba sposobnosti za hojo. Več kot polovica otrok ima nenormalno dihanje v obliki apneje do 1-2 minut, izmenično z obdobji hiperventilacije. Bolezni dihal so opažene med budnostjo in odsotne med spanjem. 50-80% deklet s sindromom Rett ima različne vrste epileptičnih napadov, ki jih je težko zdraviti z antikonvulzivi. Najpogosteje gre za generalizirane tonično-klonične napade, zapletene in preproste parcialne napade, padce napadov.

Po regresijski fazi se začne tretja faza - psevdo-stacionarna, ki zajema dolgo obdobje predšolske in zgodnje šolske starosti. Stanje otrok je relativno stabilno. V ospredju so globoka duševna zaostalost, napadi, ekstrapiramidne motnje mišične distonije, ataksija in hiperkineza. Napadi tesnobe niso označeni.

Na koncu prvega desetletja življenja se začne četrta faza - napredovanje motoričnih motenj. Bolniki postanejo imobilizirani, spastičnost se povečuje, mišične atrofije, sekundarne deformacije - skolioza, vazomotorne motnje se pojavljajo predvsem v spodnjih okončinah. Značilna zaostanek rasti brez odlašanja v puberteti. Obstaja nagnjenost k razvoju kaheksije. Konvulzivni napadi so redki. Pri bolnikih s Rettovim sindromom sta na podlagi popolnega razpada vseh področij delovanja čustvena komunikacija in naklonjenost najdaljša, kar ustreza ravni njihovega duševnega razvoja. Zdravljenje s sindromom Rett: bolj simptomatsko. Izbrano zdravilo je bromokriptin ali perlodel. V prisotnosti konvulzivnih napadov so priporočeni antikonvulzivi. Primerna je družinska terapija. Za razvoj prilagodljivih spretnosti je potreben širok izobraževalni pristop.

Martin-Bellov sindrom je dedna bolezen.

Razvoj sindroma je povezan s širitvijo posameznih trinukleotidov (CHF) v kromosomu X in vodi v nezadostno izražanje beljakovine FMR1, ki je potrebna za normalen razvoj živčnega sistema.

Sindrom krhkega X kromosoma se razvije kot posledica mutacije gena FMR1 v kromosomu X. Mutacija v tem genu se pojavlja pri približno enem izmed 2000 moških in pri eni izmed 259 žensk. Prevalenca same bolezni je približno 1 na 4.000 moških in 6.000 samic [2].Širitev ponavljajočih se kodnikov CHF vodi do hipermetilacije DNK v promotorju gena FMR1 in posledično do dejanskega prenehanja njegove ekspresije, kot je predlagano, nenormalno metiliranje promotorja gena FMR1 v lokusu Xq27.3 je razlog za nastanek mesta krhkosti X kromosoma. Za to citogenetsko lastnost je Martinov sindrom - Bell dobil drugo ime - sindrom krhke X. Mutacija gena FMR1 vodi do supresije transkripcije beljakovine FMR1. Pri zdravih posameznikih velja, da FMR1 uravnava pomembno populacijo mRNA: FMR1 igra pomembno vlogo pri učenju in spominu, sodeluje pa tudi pri razvoju aksonov, tvorbi sinaps, nastanku in razvoju nevronskih povezav. Dedovanje Drobni kromosomski sindrom X je spolno povezana dominantna bolezen z zmanjšano penetracijo. Moški imajo en kromosom X, če vsebuje mutantni alel, nosilec razvije bolezen. Ženske nosijo dva kromosoma X, zato se njihova možnost za normalni alel podvoji. Ženska z mutiranim genom FMR1 ima lahko simptome bolezni ali je zdrava. Kljub temu, da lahko drugi X kromosom služi kot rezerva, je v vsaki posamezni celici aktivna samo ena X kromosoma, zaradi inaktivacije X. Človek s krhkim X kromosomom ga ne more prenesti na nobenega od svojih sinov, samo na vse hčerke. Ženska z enim mutantnim kromosomom ima enake možnosti, da jo prenese na hčerke in sinove s 50% možnostjo. Dedičenje krhkega X kromosomskega sindroma se običajno poveča z vsako novo generacijo, ta pojav imenujemo Shermanov paradoks Patogeneza Ta bolezen spada v širitvene bolezni (širitev je močno povečanje števila kopij ponovljenih odsekov molekule DNA (ponavlja) pri posameznikih v naslednjih generacijah rodovnika). Pojav ekspanzije števila trinukleotidnih ponovitev (CHF) smo najprej odkrili šele med molekularno genetsko študijo tega sindroma, prej pa je Martinova Bellova diagnoza temeljila na kliničnih in genealoških podatkih ter rezultatih citogenetskih študij pacientovih celic, gojenih na posebnem mediju s pomanjkanjem folne kisline. V primeru odkritja X-kromosomskih okvar v lokusu Xq27.3 je diagnoza sindroma nedvomna Klinična slika Dojenčki se rodijo z veliko telesno težo - od 3,5 do 4 kg. Prvi znak, zaradi katerega je bolezen sumljiva, je makrokorizem v odsotnosti endokrine patologije. Obstajajo tudi določeni fenotipski znaki: velika glava z visokim in širokim čelo, dolg obraz s povečano brado, nekoliko sploščen srednji del obraza, dolg, rahlo klyuvovidno ukrivljen vrh nosu. Ušesa so velika, včasih izbočena, nizka. Roke in noge so široke, distalne falange prstov so tudi široke, sklepi imajo večjo mobilnost. Koža je pogosto hiperelastična. Pogosto so svetlo obarvane šarenice, blond lase. Ni nujno, da se pojavijo vsi znaki - lahko je eden ali več.Neurološki simptomi niso specifični, opredeljeni so kot pri vseh otrocih z duševno zaostalostjo. Nekatere mišične hipotonije, opazimo discoordination gibanja. Lahko se pojavijo tudi okulomotorne, piramidne in ekstrapiramidne motnje.Glavni simptom sindroma je intelektualna hipoplazija in poseben govor. Takšni bolniki govorijo hitro, zmedeno, obstajajo izrazite eholalije in perseveration (mrmljanje govora). Obstajajo lahko tudi vedenjske motnje v obliki agresivnosti, motorične disinhibicije. Kot ena od pogostih psihopatoloških značilnosti so bili opaženi simptomi, podobni shizofreniji, vključno s skoki, ploskanjem rok, ovijanjem okrog svoje osi, tresenjem rok, "maneznim" tekanjem, različnimi grimasami, monotonim cviljem. Poleg zgoraj opisanih imajo lahko ti otroci tudi znake zgodnjega otroštva. Drobni kromosomi X so diagnosticirani z določanjem števila ponovitev TFH in njihovega statusa metilacije z uporabo restrikcije endonukleaze in južnega blotinga. Ni upanja za krhki kromosomski sindrom, vendar je upanje, da bodo nadaljnje raziskave o vzrokih bolezni zagotovile nove možnosti zdravljenja. Trenutno se simptomi lahko ublažijo s kognitivno-vedenjsko terapijo, posebnim usposabljanjem, zdravili in, če je potrebno, z zdravljenjem telesnih nepravilnosti. Osebe, ki imajo v družini primere krhkega X kromosomskega sindroma, morajo pri načrtovanju nosečnosti prejemati genetsko svetovanje, saj je eksperiment odkril krhkost v okolju, ki je slabo v folatih, zato je bilo predlagano, da se ti otroci zdravijo s folno kislino. odrasli: agresivnost izgine, povečanje pozornosti, gibljivost in izboljšanje govora, prav tako poskušajo takšne bolnike zdraviti s psihostimulanti.

Carnegiejev sindrom je dedna bolezen, ki se kaže v duševni zaostalosti in več razvojnih anomalijah. Incidenca bolezni je približno 1 na 10 000 [1], mikrocefalija (zmanjšanje velikosti lobanje za več kot 10% starostne norme), Brachycephaly (skrajšanje lobanje v sagitalni smeri, ki ima za posledico prečno velikost glave in vzdolžno zmanjšanje); dolge ukrivljene trepalnice; deformirana ušesa; majhen nos, odprte nosnice, atrezija joan; Tanka zgornja ustnica; visoko nebo ali razcep nepca; slabost zob, kratkovidnost, strabizem, astigmatizem, atrofija vidnega živca, kolobom optičnega živca, majhne roke in noge, odsotnost ali bistveno nerazvitost proksimalnih okončin, zaradi česar so roke in noge videti pritrjene neposredno na telo, zmanjšanje števila prstov; bradavice, hipertrihoza, spazmi, prirojene deformacije notranjih organov (srce, ledvica, stenoza piloričnega sistema, kriptorhizem) itd. [5] Pri vseh bolnikih je zaostajanje v rasti, globoko duševno stanje Talosto; ponavljajoče se okužbe dihal. Obstajata dve varianti sindroma: prva (klasična) s hudo prenatalno hipoplazijo, velika zamuda pri telesnem in intelektualnem razvoju, hude razvojne napake; drugi - s podobnimi anomalijami obraza in drobnih skeletov, vendar z mejno psihomotorično retardacijo in odsotnostjo velikih razvojnih napak

Praderjev sindrom - Villi je redka dedna bolezen, ki jo povzroča odsotnost očetove kopije kromosoma 15q11-13. V tej regiji kromosoma 15 obstajajo geni, ki jih regulira genomsko vtiskanje. Večina primerov je sporadičnih, za redke opisane družinske primere je značilno ne-Mendelovo dedovanje. Pogostost pojavljanja je 1: 12 000–15 000 živorojenih otrok.

Značilnosti rojstva: nizka gibljivost ploda;

pogosto - napačen položaj zarodka;

displazija kolka

debelost; nagnjenost k prenajedanju (najpogosteje se kaže v 2. letu);

zmanjšan mišični tonus (hipotonija); zmanjšano usklajevanje gibanj;

majhne roke in noge, kratka rast;

skolioza (ukrivljenost hrbtenice);

zmanjšana gostota kosti;

debela slina; slabi zobje;

zmanjšana funkcija spolnih žlez (hipogonadizem); kot posledica praviloma neplodnosti;

zakasnitev govora, duševna zaostalost; zaostajanje pri obvladovanju splošnih in finih motoričnih sposobnosti.

kasnejši puberteti.

Zunanji znaki: pri odraslih je izražen nos; čelo visoko in ozko; oči so običajno mandljeve oblike; ustnice so ozke.

Praviloma se pri bolnikih pojavijo največ pet od zgoraj navedenih simptomov.

Angelmanov sindrom Indrom Angelman (SA) je nevrogenetska bolezen, za katero so značilni intelektualna in fizična zaostalost, motnje spanja, napadi, krči, ostri premiki (še posebej aplavz), pogost brezmejni smeh ali nasmeh, prav tako pa so ljudje z CA zelo SA je klasičen primer genomskega vtiskanja, ker se ponavadi pojavlja kot posledica izbrisa ali inaktivacije genov na kopiji kromosoma 15, podedovane od matere, medtem ko je aktivnost staršev Kopija (ki je lahko normalno) ne vpliva na delovanje telesa.

Dedne bolezni vezivnega tkiva

Darwin J. Prokop

Dedne bolezni vezivnega tkiva so med najpogostejšimi genetskimi sindromi. Med njimi so najpogosteje nepopolna osteogeneza, Ehlers-Danlos in Marfanovi sindromi.

Razvrstitev teh sindromov običajno temelji na rezultatih McKusicka, ki je analiziral znake, simptome in morfološke spremembe pri velikem številu bolnikov.

Vendar pa je razvrstitev zapletena zaradi heterogenosti teh sindromov. Pri bolnikih, članih nekaterih družin, ni, na primer, enega ali več glavnih znakov. V drugih družinah so identificirani bolniki z dvema ali tremi različnimi sindromi. Heterogenost je mogoče najti tudi med člani iste družine. Na primer, pri nekaterih bolnikih v družini je izločanje sklepov, značilno za Ehlers-Danlosov sindrom, določeno v drugih, krhkost kosti, značilna za nepopolno osteogenezo, v tretji pa z isto gensko napako, ni nobenih simptomov. Zaradi teh težav bo treba klasifikacijo, ki temelji na kliničnih podatkih, sčasoma zamenjati s klasifikacijo, ki temelji na rezultatih analize molekularnih defektov v posameznih genih.

Organizacija in kemična sestava vezivnega tkiva. Povezovalno tkivo (ali tkiva) ima precej ohlapno definicijo: zunajcelične komponente, ki služijo kot opora in vežejo celice, organe in tkiva. Vezivna tkiva vključujejo predvsem kosti, kožo, kite, vezi in hrustanec. Vključujejo takšne krvne žile ter sinovialne prostore in tekočine. V bistvu je vezivno tkivo del vseh organov in tkiv v obliki membran in predelnih sten.

Vezivna tkiva vsebujejo velike količine tekočine v obliki filtrata krvi, ki vsebuje skoraj polovico telesnega albumina. Večina vezivnega tkiva je napolnjena ali obdana s kolagenskimi vlakni ali vlakni (tabela 319-1) in vsebuje proteoglikane.

Razlike v vezivnem tkivu so do neke mere posledica rahle razlike v velikosti in usmerjenosti kolagenskih vlaken. V kitih se zbirajo v debelih paralelnih šopih, v koži pa manj urejajo. V kosteh so fibrili strogo organizirani okoli Haversovih kanalov, togost te arhitekture pa daje hidroksiapatit. Glavni kolagen kite, kože in kosti (kolagen tipa I) je sestavljen iz dveh polipeptidnih verig, produktov različnih strukturnih genov. Razlike med navedenimi tkivi so v veliki meri povezane z različno ekspresijo strukturnih genov kolagena tipa I, t.j. različne količine sintetiziranega kolagena, debelino in dolžino tvorjenih fibril in njihovo lokacijo.

Nekatere razlike med vezivnimi tkivi so posledica prisotnosti gensko produktov, specifičnih za tkiva ali organe. Kosti vsebujejo beljakovine, ki igrajo pomembno vlogo pri mineralizaciji kolagena, aortalastina in s tem povezanih mikrofibrilarnih beljakovin, več vrst kolagena in drugih komponent. Osnovna membrana, ki leži pod vsemi epitelnimi in endotelijskimi celicami, vsebuje kolagen tipa IV in druge tkivno specifične makromolekule, medtem ko koža in nekatera druga vezna tkiva vsebujejo majhne količine posebnih vrst kolagena.

Tabela 319-1. Sestava vezivnega tkiva v različnih organih

„Proteoglikanske strukture niso dobro razumljene. Vzpostavili smo približno pet beljakovin in eno vrsto mukopolisaharidov ali več. Glavni mukopolisaharidi kože in kite so dermatan sulfat in hondroitin-4-sulfat, aorta - hondroitin-4-sulfat in dermatan-sulfat, hrustanec - hondroitin-4-sulfat, hondroitin-6-sulfat in keratan sulfat. Osnovna membrana vsebuje heparan sulfat.

Biosinteza vezivnega tkiva. Sinteza vezivnega tkiva je sestavljena iz molekularnih podenot z natančnimi dimenzijami, obliko in površinskimi lastnostmi. Molekula kolagena je dolga tanka palica, ki jo sestavljajo tri α-polipeptidne verige, ki so zavite v togo, v obliki podobne vrvi (slika 319-1). Vsaka β-veriga je sestavljena iz preprostih ponavljajočih se aminokislinskih sekvenc, v katerih vsak tretji ostanek predstavlja glicin (Gly). Ker vsak? -Chain vsebuje okoli 1000 aminokislinskih ostankov, lahko njegovo aminokislinsko zaporedje označimo kot (-Gly-X-Y-) zzz, kjer sta X in Y katerakoli aminokislina, razen glicina. Dejstvo, da je vsak tretji ostanek glicin (najmanjša aminokislina), je zelo pomembno, saj mora vstopiti v prostorsko omejen prostor, v katerem se združijo vse tri niti trojne spirale. Dva veriga kolagena tipa I sta enaka in se imenujejo? 1 (1). Tretja ima nekoliko drugačno aminokislinsko zaporedje in se imenuje? 2 (1). Nekatere vrste kolagena so sestavljene iz treh enakih? Tisti deli verig α, v katerih je na mestu X prolin ali Y-hidroksiprolin na mestu, ojačajo celotno kolagensko molekulo in jo ohranijo v obliki trojne vijačnice. Hidrofobne in nabite aminokisline na položajih X in Y imajo obliko grozdov na površini molekule in določajo način, kako se ena molekula kolagena spontano veže na druge, tako da tvorijo cilindrične oblike, značilne za vsak kolagenski fibril (glej sl. 319-1).

Sl. 319-1. Shematski prikaz sinteze kolagenskih fibril tipa I v fibroblastu.

Intracelularne faze sestavljanja prokolagenske molekule (a): hidroksilacija in glikozilacija pro-a-verig se začnejo kmalu po tem, ko njihovi N-konci prodrejo v grobo endoplazmatsko mrežico v cisterne in se nadaljujejo, ko se c-propeptidi treh verig združijo in med njimi nastanejo disulfidne vezi. Cepitev prokolagena z nastajanjem kolagena, samo-sestavljanje molekul kolagena v prosto sosednje niti in njihovo navzkrižno povezovanje v fibrile (b): cepitev propeptida se lahko pojavi v fibroblastnih kriptah ali na oddaljenosti od celice (reproducirano z dovoljenjem Prockopa in Kivinkko).

Če sta struktura in funkcija kolagenske molekule dokaj enostavni, je njegova sinteza zelo kompleksna (glej sliko 319-1). Protein se sintetizira v obliki predhodnika, imenovanega prokolagen, katerega masa je približno 1,5-krat večja od mase kolagena. Ta razlika je posledica prisotnosti v prokolagenu dodatnih aminokislinskih sekvenc tako na N- kot na C-koncu. Za tvorbo kolagenskih filamentov je potrebno delovanje specifične N-proteinaze, ki cepi N-terminalne propeptide in specifično C-proteinazo, ki cepi C-terminalne propeptide. Kot montaža pro -? - verig kolagena na ribosomih te verige prodrejo v cisterne grobega endoplazmatskega retikuluma. Hidrofobni "signalni peptidi" na N-koncih se odcepijo in začnejo se številne dodatne post-translacijske reakcije. Ostanke prolina v položaju Y pod delovanjem specifične hidroksilaze, ki zahteva askorbinsko kislino, pretvorimo v hidroksiprolin. Druga hidroksilaza v prisotnosti askorbinske kisline prav tako hidroksilira lizinske ostanke v položaju Y. Potreba po askorbinski kislini za delovanje obeh hidroksilaz verjetno pojasnjuje, zakaj rane ne zacelijo s skorbutom (glej poglavje 76). Mnogi ostanki hidroksilizina so podvrženi nadaljnji modifikaciji, glikozilaciji galaktoze ali galaktoze in glukoze. Velik oligosaharid, bogat z manozo, se pridruži C-terminalnim propeptidom vsake verige. C-terminalni propeptidi se med seboj približujejo in med njimi nastajajo disulfidne vezi. Ko je vsaka pro-verižna veriga približno 100 ostankov hidroprolina, se protein spontano prevrne in pridobi konformacijo trojne vijačnice. Zaviti, beljakovina pod delovanjem N- in C-proteinaz se spremeni v kolagen.

Fibrili, ki nastanejo s samo-sestavljanjem kolagenske molekule, imajo visoko natezno trdnost, ta moč pa se dodatno poveča zaradi navzkrižnih reakcij z nastajanjem kovalentnih vezi med verigami sosednjih molekul. Prva stopnja zamreženja je oksidacija amino skupin z encimom lizin oksidaza v lizinskih in hidroksilizinskih ostankih z nastajanjem aldehidov; slednji tvorijo močne kovalentne vezi med seboj.

Vlakna in vlakna kolagena v vseh tkivih, razen v kostnem tkivu, so stabilna skoraj celo življenje in se razgradijo le, če postite ali osiromašite tkiva. Vendar pa so fibroblasti, sinovialne in druge celice sposobne proizvajati kolagenaze, ki cepijo molekulo kolagena v točki približno 3/4 dolžine molekule iz N-terminusa, in tako sprožijo nadaljnje uničevanje kolagenskih vlaken in vlaken z drugimi proteinazami. V kosteh pa se neprekinjeno pojavi uničenje in resinteza kolagenskih vlaken, kar je nujen pogoj za preoblikovanje kosti. Tako sestavljanje in ohranjanje kolagenskih vlaken v tkivih zahteva koordinirano izražanje številnih genov, katerih produkti so potrebni za posttranslacijsko tvorbo teh fibril ali so vključeni v presnovo kolagena.

Sklop kolagenskih fibril tipa I je podoben sestavi kolagenskih fibril tipa II v hrustančnem kolagenu in kolagenu tipa III v aorti in koži. Pri nastajanju ne-fibrilarnih kolagenov, kot je npr. Tip IV v kletnih membranah, ni nobene delitve globularnih domen na koncih molekul. Vztrajanje, te domene so vključene v samo-sestavljanje monomerov v gosto mrežo. Elastinska vlakna so pakirana na enak način. Vendar je elastinski monomer ena sama polipeptidna veriga brez jasne tridimenzionalne strukture, samooblikujejoča se amorfna elastična vlakna.

Sinteza proteoglikanov je podobna sintezi kolagena, saj se začne s sestavljanjem polipeptidne verige, imenovane proteinsko jedro. V rezervoarjih grobega endoplazmatskega retikuluma se beljakovinsko jedro modificira s pritrditvijo ostankov sladkorjev in sulfata, ki tvorijo velike stranske verige mukopolisaharida. Po izločanju v zunajcelični prostor se beljakovinsko jedro s svojimi stranskimi verigami mukopolisaharida veže na vezavni protein in nato na dolgo verižno hialuronsko kislino, pri čemer tvori zreli proteoglikan z relativno molekulsko maso več milijonov.

Konstrukcija kosti sledi enakim načelom kot sestava drugih vezivnih tkiv (glej tudi poglavje 335). Prva faza je odlaganje osteoidnega tkiva, ki je sestavljeno predvsem iz kolagena tipa I (glej sl. 319-1). Nadalje, »mineralizacija osteoidnega tkiva še vedno ni popolnoma razumljena; Specifične beljakovine, kot je osteonektin, se vežejo na specifična področja kolagenskih fibril in nato kelatnega kalcija, z začetno mineralizacijo.

Pomen za dedne bolezni. Naše znanje o kemiji in biokemiji vezivnega tkiva ni dovolj popolno, vendar pa nam omogoča razumevanje nekaterih kliničnih značilnosti dednih bolezni teh tkiv. Na primer, jasno je, zakaj imajo številne od teh bolezni sistemske manifestacije. Ker se vsi kolagen tipa I sintetizira na istih dveh strukturnih genih, mora biti vsaka mutacija teh genov izražena v vseh tkivih, ki vsebujejo kolagen tipa I. Specifičnost bolezni tkiv ali organov je mogoče razložiti na dva načina. Eden od mehanizmov je lahko, da je bolezen povzročena z mutacijo gena, izraženega samo v enem ali dveh veznih tkivih. Na primer, pri bolnikih z Ehlers-Danlosovim sindromom tipa IV obstajajo mutacije genov prokolagenskega tipa III, njegove manifestacije pa so omejene na spremembe v koži, aorti in črevesju, torej v tkivih, bogatih s kolagenom tipa III. Drugi vzrok za tkivno specifičnost bolezni je bolj subtilen. Različni deli kolagenskih molekul opravljajo različne biološke funkcije. Torej, če govorimo o kolagenu tipa I, je odstranitev N-terminalnih propeptidov nujna za sestavljanje velikih kolagenskih vlaken in vlaken v snopih in kitah. V primeru nepopolnega cepitve N-propeptidov, protein tvori tanke fibrile. Zato morajo bolniki s takimi mutacijami prokolagenskih genov tipa I, ki vplivajo na učinkovito izločanje N-propeptidov, trpeti predvsem za izpah femoralnega in drugih velikih sklepov. Redko imajo zlom, saj se zdi, da je tvorba debelih fibril kolagena tipa I manj pomembna za normalno delovanje kosti kot za normalno delovanje sklepnih vezi. Nasprotno, pri bolnikih z mutacijami, ki vplivajo na strukturo drugih delov molekule prokolagenskega tipa I, lahko prevladuje kostna patologija.

Sodobni podatki o kemiji matrice nam omogočajo razumevanje vzrokov heterogenosti simptomov pri bolnikih z enakimi genskimi okvarami. Ekspresija kolagenskega gena ali proteoglikana je odvisna od koordiniranega izražanja encimskih genov, ki sodelujejo pri post-translacijski modifikaciji teh spojin, kot tudi od izražanja genov iz drugih komponent iste matrike. V zvezi s tem je končni vpliv te mutacije na funkcionalne lastnosti tako kompleksne strukture kot kost ali velika krvna žila odvisna od razlik v »genetskem ozadju« različnih posameznikov, in sicer od razlik v izražanju velike družine drugih genov, katerih produkti vplivajo na to enako strukturo. Klinične manifestacije bolezni morajo biti odvisne od drugih dejavnikov, ki vplivajo na vezivno tkivo, kot so fizični napori, poškodbe, prehrana in hormonske nepravilnosti. Zato obstaja široka osnova za variabilnost kliničnih manifestacij pri bolnikih z enako okvaro.

Odkrivanje molekularnih napak. Za identifikacijo molekularne okvare pri bolniku z dedno boleznijo vezivnega tkiva so potrebna velika prizadevanja (sl. 319-2). Eden od razlogov za to je, da so pri dveh nepovezanih bolnikih, tudi pri identičnih kliničnih simptomih, molekularne napake različne. Drugi razlog se zniža na dejstvo, da so proteini in proteoglikani vezivnega tkiva velike molekule, ki jih je težko prevesti v raztopino in pridobiti v čisti obliki. Poleg tega pri bolnikih z okvaro sinteza določa sintezo nenormalnega, hitro razgradljivega proteina. Zato je pri analizi tkiv težko ugotoviti, kateri genski produkt je nenormalen. Tretji razlog je velika velikost genskih komponent matriksa. V primeru prokolagena tipa I je pro-al (1) -gena verige sestavljena iz 18.000 baznih parov, gen pro-a2 (1) -krog pa je sestavljen iz 38.000 parov. Vsak od teh genov ima približno 50 eksonov, od katerih jih je večina po strukturi podobna. S pomočjo trenutno razpoložljive tehnologije rekombinantne DNK je določitev lokacije mutacije ene ali več baz zadolžena za neverjetno težavo. Vendar pa bodo nove metode verjetno odpravile večino teh težav.

Skupne manifestacije. Izraz "osteogenesis imperfecta" se nanaša na dedne anomalije, ki povzročajo krhkost kosti (sl. 319-3). Diagnoza usta

Sl. 319-2. Približna lokalizacija mutacij v strukturi prokolagena tipa I.

„Rimske številke označujejo določeno vrsto Ehlers-Danlosovega sindroma (SED) ali nepopolne osteogeneze (BUT), ki so obravnavane v besedilu. Eksoni, v katerih pride do specifičnih izbrisov, so oštevilčeni v smeri od 3 'do 5' konca gena. Druge delecije so označene s približnim številom izgubljenih aminokislin; "AA 988" pomeni, da je glicinski ostanek na položaju 988p1-verige nadomeščen s cisteinom. Kot je navedeno v besedilu, mutacija pro 21 pomeni vstavitev 38 baznih parov v dodatnem zaporedju in je ugotovljena pri bolnikih z atipičnim Marfanovim sindromom (CM); Pro2 ^ looaas pomeni delecijo okoli 100 aminokislin pri varianti a osteogenesis imperfecta tipa II.

Pro-a ^ - mutacija, ki vodi do skrajšanja npo-al-verige; pro- (^ - mutacija, ki vodi do skrajšanja ^ 1-a-a2-verige; pro-a! ^ 5 - mutacija, ki vodi do nastanka cisteinskega ostanka; pro-a ':

ma "je mutacija, ki vodi do prekomerne vsebnosti manoze v eni ali obeh pro-verigah; pro-a2" je neznana strukturna mutacija, ki moti cepitev verige z N-proteinazo; pro-a21 '- mutacija, ki vodi do podaljšanja pro-a2 verige; pro-c ^ 0 "- mutacija, ki spremeni strukturo C-terminalnega propeptida pro-a2-verige (modificirana in reproducirana z dovoljenjem Prockopa in Kivirikka).

Sl. 319-3. 21-mesečni deček z osteogenezo imperfecta tipa III. Otrok trpi zaradi večkratnih zlomov rok in nog. Je homozigoten za brisanje 4 baznih parov v genih pro-a2 (1) -krog, kar je privedlo do spremembe v zaporedju zadnjih 33 aminokislin v teh proteinih. V zvezi s tem se pro-a2 (1) verige niso zapirale s pro-a1 (I) verigami in edina oblika prokolagena tipa I je bila trimerja pro-al (I) -vejic, v katerih so C-terminalne regije ostale brez zavojev ( se razmnožujejo z odstranjevanjem drugih dednih okvar ali vplivov okoljskih dejavnikov, ki povzročajo osteopenijo ali osteoporozo, in ugotavljanjem učinkov mutacij v več vrstah vezivnega tkiva. Povečano krhkost kosti običajno spremljajo simptomi, kot so modra beločnica, gluhost, okvarjene zobnice. Te znake lahko določimo posamezno ali skupaj (tabela 319-2), da bi ugotovili diagnozo v zgodnjem otroštvu, je dovolj, da pokažemo kombinacijo modre bele in zlomov, podobno pa je dovolj, da ugotovimo kombinacijo zlomov z značilnimi anomalijami zob (nepopolna dentinogeneza). Nekateri strokovnjaki pripisujejo diagnostični pomen kombinaciji krhkosti kosti z zgodnjo gluhost pri pacientu ali članih njegove družine, medtem ko drugi diagnosticirajo le na podlagi krhkosti kosti, ki je ni mogoče pripisati eshnimi faktorji (kot so mali telesno aktivnostjo ali zmanjšano močjo) ali z drugimi dednih sindromov ali motnjo izberemo kot (tabela. 319-3). Ker nekateri družinski člani nimajo zlomov pred menopavzo, se lahko blage oblike bolezni razlikujejo od postmenopavzalne osteoporoze. Nekateri posamezniki z osteoporozo so lahko heterozigotni nosilci genskih okvar, ki v homozigotih povzročajo osteogenezo imperfecta. V zvezi s tem je priporočljivo vključiti postmenopavzalno osteoporozo v spekter istih bolezni, ki vključujejo nepopolno osteogenezo.

Za klasifikacijo osteogeneze imperfecta se uporablja klasifikacija, ki jo predlaga Sillence (glej tabelo 319-2). Tip I se pojavlja s pogostnostjo približno 1:30 000. Gre za blago ali zmerno bolezen, ki se v kombinaciji z modro sklero podeduje kot avtosomno dominantna lastnost. Najhujša bolezen je tip II. Tipi III in IV so vmesni glede na vrsto I in II.

Anomalije okostja. Pri bolezni tipa I je lahko krhkost kosti resna, kar omejuje telesno dejavnost bolnika ali tako majhno, da bolnik sploh ne čuti nobenega nelagodja. Pri tipu II so kosti in druge vrste vezivnega tkiva tako krhke, da se smrt zgodi tudi v obdobju maternice, ob rojstvu otroka ali v prvih nekaj tednih po rojstvu otroka. V primeru bolezni III in IV, lahko večkratni zlomi, ki se pojavijo tudi z minimalnimi fizičnimi učinki, povzročijo oviranje in deformacije kosti. Pri mnogih bolnikih se zlomi pogosto pojavljajo v otroštvu; po puberteti se njihova pogostnost zmanjša, med nosečnostjo in po menopavzi pa se ponovno poveča. Huda kifoskolioza lahko povzroči motnje dihanja in povzroči pljučne okužbe. Gostota kosti se zmanjša, vendar se mnenja razlikujejo glede specifičnih morfoloških motenj. Splošni vtis je, da zdravljenje zlomov poteka normalno. Pri nekaterih bolnikih s sorazmerno blagimi simptomi ima lobanja veliko udrtin, očitno zaradi majhnih žarišč okostenitve.

Tabela 319-2. Klasifikacija osteogeneze imperfecta, ki temelji na kliničnih manifestacijah in načinu dedovanja (po Sillence)

Opomba AD - avtosomno dominantno; AR - avtosomno recesivno; C - sporadično.

Tabela 319-3. Parcialna diferencialna diagnoza osteogeneze imperfecta

Vir: spremenjeno od Smith et al., P. 126.

Simptomi oči. Barva beločnice se spreminja od normalne do rahlo modrikaste ali od modrikasto sive do svetlo modre. Modrost je posledica redčenja ali prosojnosti kolagenskih vlaken beločnice, skozi katero je vidna žilnica. Drugi očesni simptomi so odkriti v številnih bolnikih. V nekaterih družinah je lahko modra beločnica dedna lastnost brez povečanja krhkosti kosti.

Nepopolna dentinogeneza. Sklenina trde zobne plošče je relativno normalna, vendar so zobje rumeni, rumenkasto rjavi ali prosojno modro-sivi zaradi neustreznih zobnih oblog. Otroški zobje so običajno manjši od običajnih, trajni zobje pa so koničani in imajo osnovo. Točno iste anomalije zob se lahko podedujejo ne glede na osteogenezo imperfecta.

Gluhost. Po starosti 10 let ali kasneje se gluhost razvije. To je posledica kršitve prehoda nihanja skozi srednje uho na ravni podnožja stremena. Histološka preiskava kaže na nezadostno okostenitev, obstojnost hrustančev, ki so običajno okostenele, in trakovi za kopičenje kalcija.

Sorodne manifestacije. Pri mnogih bolnikih in pri številnih družinah se anomalije pojavijo pri drugih vrstah vezivnega tkiva. V nekaterih primerih so spremembe na koži in sklepih, ki jih ni mogoče ločiti od tistih v Ehlers-Danlosovem sindromu (glej spodaj). Majhno število bolnikov razkriva disfunkcijo srčno-žilnega sistema, kot so regurgitacija aortnih ventilov, mitralna prolapsa, mitralna insuficienca in krhkost sten velikih krvnih žil. Hipermetabolizem se lahko pojavi z zvišanjem ravni serumskega tiroksina, hipertermijo in pretiranim potenjem. Pri blažjih oblikah bolezni se lahko pojavijo povezani simptomi.

Način dedovanja. Bolezen tipa I je podedovana kot avtosomno dominantna lastnost z ne-konstantnim izražanjem, tako da se lahko manifestira v generaciji.

V primeru smrtonosne variante tipa II je dedovanje lahko avtosomno recesivno, toda v več primerih tipa II s pojasnjeno genetsko napako so se pojavile nove mutacije. Način dedovanja je glavni kriterij za razlikovanje med tipoma III in IV (glej tabelo 319-2), včasih pa je zelo težko ločiti recesivno podedovano obliko od nove avtosomne ​​dominantne mutacije.

Molekularne napake. Ker je večina tkiv v osteogenezi imperfecta bogata s kolagenom tipa I, se domneva, da so mnoge njegove oblike povezane z mutacijami v strukturnih genih tega proteina, genov, ki določajo njegovo post-translacijsko obdelavo, ali genov, ki uravnavajo njegovo izražanje. Mutacije prokolagenskih genov tipa I so sedaj pojasnjene v štirih variantah osteogeneze imperfecta tipa II. Eno od variant je bilo označeno z delecijo v enem od alelov pro-al (I) gena (sl. 319-4). Razširila se je na tri eksone, vendar ni preprečila transkripcije gena. Posledično je bila pro-al (I) veriga 84 aminokislin krajša od normalne. Ta mutacija je bila smrtna, ker je bila skrajšana pro-al (I) veriga povezana z normalno pro-al (I) in pro-a2 (1) verigami (glej Sl. 319-4). Skrajšanje pro-al (I) verige je preprečilo, da bi se molekule zavrtele v trojno vijačnico. V zvezi s tem je večina molekul prokolagena ostala brez zavojev in hitro razpadla v procesu, imenovanem suicid beljakovin, ali negativna komplementarnost (glej sliko 319-4). V drugi smrtonosni varianti bolezni tipa II je mutacija privedla do sinteze take pro-a2 (1) verige, ki je bila približno 20 aminokislin krajša od norme. Drugi alel ni deloval, zato so bile vse pro-a2 verige skrajšane. Pri tretji varianti tipa II je mutacijska delecija v alelu pro-a2 (1) - verige skrajšala sintetizirano pro-a2-verigo s približno 100 aminokislinami. V četrti varianti tipa II smo zamenjali eno samo bazo, kar je privedlo do nastanka cisteinskega ostanka v 1 (1) -skupini namesto glicina in s tem prekinilo konformacijo tri-vijačnega proteina.

Mutacije prokolagenskih genov tipa I so bile tudi pojasnjene v dveh variantah bolezni tipa III. Pri enem izmed njih je bila določena delecija štirih baznih parov, ki so spremenili zaporedje zadnjih 33 aminokislin v pro-a2 (1) -verigi. Bolnik je bil za to napako homozigoten in nobena od pro-a2 (1) verig ni bila vključena v prokolagenske molekule. Namesto tega je prokolagen tipa I sestavljalo trimer pro-al (I) -velik. Ta trimer je imel konfiguracijo treh vijakov, vendar je bil nestabilen. Starši pacienta, ki sta bili med seboj v drugem bratrancu, sta bili heterozigotni za isto mutacijo in že pri starosti 30 let so imeli osteoporozo. V drugi varianti tipa III so strukturne spremembe v C-terminalnem propeptidu privedle do povečanja količine manoze v njem. Pri pacientu z nekaterimi simptomi bolezni tipa I in drugimi, značilnimi za bolezen tipa II, so se pro-a2 (1) verige skrajšale za približno 100 aminokislin.

Na podlagi teh podatkov lahko izvedemo številne posplošitve glede mutacij kolagenskega gena. Ena izmed njih je, da je mutacija, ki vodi do sinteze nenormalnih beljakovin, lahko bolj škodljiva kot nefunkcionalni alel. Drugi je, da so mutacije, ki povzročajo skrajšanje polipeptidnih verig, lahko pogostejše kot druge. Vendar pri večini bolnikov molekularne napake niso identificirane. Mnoge od njih bi lahko imele mutacije RNA ali mutacije na posameznih bazah, ki jih je težko odkriti v tako velikih genih kot prokolagenski gen tipa I. Številne variante osteogeneze imperfecta lahko povzročijo mutacije drugih genov, katerih izraz je potreben za sestavljanje in ohranjanje strukture kosti in drugih vrst vezivnega tkiva.

Diagnoza V odsotnosti glavnih znakov bolezni je težko ugotoviti diagnozo in mnogi primeri verjetno ostanejo nediagnosticirani. Upoštevati je treba možnost drugih patoloških stanj, ki vključujejo ranljivost kosti v otroštvu in otroštvu (glej tabelo 319-3). V 1/3 bolnikov z elektroforezo prokolagena tipa I (sintetiziranih s kožnimi fibroblasti v kulturi) lahko v poliakrilamidnem gelu najdemo anomalno pro-lanico. V večini primerov sprememba mobilnosti odraža posttranslacijsko spremembo in ne omogoča določitve natančne narave mutacije ali vrste bolezni.

Zdravljenje. Prepričljivi dokazi o možnosti učinkovitega zdravljenja niso na voljo. V blagi obliki, po zmanjšanju pogostnosti zlomov pri starosti 15–20 let, bolniki morda ne potrebujejo zdravljenja, vendar med nosečnostjo ali po nastopu menopavze, ko se pogostnost zlomov ponovno poveča, potrebujejo posebno pozornost. V težjih oblikah potrebujejo otroci širok program fizioterapije, kirurškega zdravljenja zlomov in. skeletne deformacije, poklicno usposabljanje in čustveno podporo za bolnika in njegove starše. Za mnoge bolnike je intelekt zadostno razvit in kljub izrazitim deformacijam uspeva kariero. Priporočljivo je uporabiti program vzdrževanja drže, ki ga je razvil Bleck. Pri mnogih zlomih so kosti le minimalno odmaknjene in pride do otekanja mehkih tkiv, zato je potrebno le 1-2 tednov, pri čemer je treba slediti rahlemu raztezanju. Za neboleče zlome je treba začeti fizioterapijo zgodaj. Glede na možnost popravljanja deformacij okončin z uporabo jeklenega žeblja, nameščenega v dolge kosti, so mnenja protislovna. Utemeljitev za ta postopek je lahko dejstvo, da popravek deformacij v otroštvu omogoča odraslim bolnikom normalno hojo.

Sl. 319-4. Shematski prikaz molekularne napake pri osteogenezi imperfecta tipa II. a: shematska predstavitev genske delecije. Kot je omenjeno v besedilu, se pri ljudeh gen pro-a1 (1) sestoji iz 18.000 parov baz in vsebuje približno 50 eksonov (navpične temne črte). Brisanje je zajemalo tri eksone, ki vsebujejo 252 baznih parov kodirnih sekvenc, b: shemo "proteinski samomor" ali negativno komplementarnost. Sintetizirane skrajšane pro alne (1) verige so bile povezane in povezane z disulfidnimi mostovi z intaktnimi npo-a (I) -vejmi. Molekule prokolagena, ki vsebujejo eno ali dve skrajšani pro-al (I) verigi, se pri 37 ° C ne zvijajo v trojno vijačnico in se zrušijo. Posledica tega je bila, da se je ob določeni homozigotni okvari količina delujočega prokolagena zmanjšala za približno 75% (spremenjena in reproducirana z dovoljenjem Prockopa in Kivirikka).

Genetsko svetovanje za bolezni tipa II, III in IV je oteženo zaradi dvoumnosti načina dedovanja. Z uporabo rentgenskih slik in ehografije je bila osteogeneza imperfecta lahko ugotovljena pri plodu že ob 20. tednu nosečnosti. V redkih družinah, kjer je bila genska napaka natančno identificirana, je za testiranje DNK v prenatalni diagnostiki mogoče opraviti testiranje DNK v ustreznih laboratorijih. Za prokolagenske gene tipa I smo identificirali polimorfizem dolžine omejevalnih fragmentov in ta pristop lahko uporabimo za prenatalno diagnozo. Kultura amnijske tekočine sintetizira kolagen, vendar je nerealno uporabiti te kulture za identifikacijo mutacij.

Skupne manifestacije. Pod imenom »Ehlers-Danlosov sindrom« je skupina dednih anomalij združena s povečano gibljivostjo sklepov in kožnimi manifestacijami (sl. 319-5). Beighton je ta sindrom sprva razdelil na pet tipov (tabela 314-4). Tip I je klasična huda oblika bolezni, pri kateri so opazne prekomerna gibljivost sklepov in značilna žametna in preveč raztegljiva koža. Tip II je podoben tipu I, vendar so simptomi manj izraziti. Pri tipu III je prekomerna gibljivost sklepov izrazitejša kot kožne spremembe. Za tip IV je značilno močno redčenje kože in pogoste nenadne smrti zaradi preloma velikih krvnih žil ali notranjih organov. Tip V je podoben tipu II, vendar se podeduje kot lastnost, ki je povezana s kromosomom X.

Sl. 319-5. Shematski prikaz sprememb kože in sklepov v Ehlers-Danlosovem sindromu (SED).

Deklica (zgoraj desno) ima vrsto SED IVB z dislokacijo obeh kolkov, ki ni primerna za kirurško korekcijo [reproducirano z dovoljenjem Prockopa in Guzmana, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tabela 319-4. Razvrstitev bolnikov z Ehlers-Danlosovim sindromom, ki temelji na kliničnih manifestacijah in načinu dedovanja

"Alternativna imena: vrsta I - maligna, tip II - lahka, tip III - benigna družinska prekomerna gibljivost sklepov, tip IV - z modricami ali aorte, tipa V - vezana na kromosom X, tip VI - okular, tip VII - prirojena večkratna artrohaloze, tip VIII - parodontalna oblika, IX. tip - Ehlers-Dunlotov sindrom z okvarjenim metabolizmom bakra, Menkesov sindrom (nekatere različice) in mlahavost kože (nekatere različice).

2 BP - avtosomno dominantno, AR - avtosomno recesivno, X - vezano na X kromosom.

Nato so bili identificirani dodatni tipi (VI, VII in IX) z biokemičnimi motnjami in fenotipi, ki ne ustrezajo tipom, ki jih je opisal Beighton. Vendar pa niso vsi bolniki s temi fenotipi identificirali molekularne napake, ki so bile podlaga za razvrstitev. Tip VII je opredeljen z generaliziranim parodontitisom skupaj z zmernimi spremembami v sklepih in koži. Mnogi bolniki in njihovi družinski člani ne morejo biti razvrščeni kot bolni v nobenem od devetih omenjenih tipov sindroma.

Spremembe v vezi in sklepih. Stopnja "rahljanja" in hipermobilnost sklepov se lahko spreminja od blage do tako hude, da jo spremljajo ostra nereduktivna odmika kosti v kolku in drugih sklepih. Pri manj hudih oblikah se lahko bolniki sami odmaknejo ali se jim izognejo, kar omejuje fizično aktivnost. S starostjo se pri nekaterih bolnikih simptomi povečajo, vendar na splošno izrazita "zmešenost" sklepov ne zmanjša pričakovane življenjske dobe.

Kožo Spremembe v koži segajo od nekaj njenih redčenja, mehkobe in žametnosti do pretirane raztezljivosti in krhkosti. Pri bolnikih z določenimi oblikami sindroma je značilna modrica. Pri tipu IV podkožne žile sijajo skozi tanko kožo, pri tipu I pa se pri najmanjši poškodbi lahko pojavijo prosojne brazgotine. Podobne, vendar manj izrazite znake okvare poškodb kože najdemo v drugih oblikah, zlasti pri tipu V. Pri bolnikih s tipom VIII je koža bolj krhka in ne raztegljiva, rane na njej pa se zacelijo, kar povzroča atrofične pigmentirane brazgotine.

Sorodne spremembe. Poleg sprememb v sklepih in koži, se pri bolnikih, zlasti pri sindromu tipa I, lahko izčrpa mitralni ventil srca. Pogosto so označene ploščate noge in blage ali zmerne skolioze. Huda "ohlapnost" sklepov s ponavljajočimi se dislokacijami lahko povzroči zgodnji osteoartritis. Pri tipih I in IX se pogosto oblikujejo kile, v tipu IV pa se lahko pojavijo spontane rupture aorte in črevesja. Pri tipu VI najmanjše poškodbe oči pogosto povzročijo raztrganje membran, kifoskolioza pa povzroči respiratorno odpoved. Pri tej vrsti bolnikov je beločnica pogosto modra. Pri tipu IX so spremembe v sklepih in koži minimalne. Ta tip se ugotavlja predvsem zaradi kršitve metabolizma bakra in vključuje stanja, ki so se prej imenovala sindrom kožnega ohlapnosti (cutis laxa), podedovan kot lastnost, povezana s kromosomom X, ki je povezan s X kromosomom s sindromom Ehlers-Danlos in Menkes sindromom. Bolniki pogosto razvijejo diverticule, hernijo in skeletne motnje, ki so nagnjeni k mehurju, vključno z značilnimi okcipitalnimi "rogovi", in zlahka kožo. V primeru, ki smo ga prej omenili kot cutis laxa, je vodilni simptom mlahavost kože, ki daje bolnikom pojav prezgodaj starih oseb. Pogosto se razvije emfizem in pljučna stenoza.

Molekularne napake. Pri sindromu I, II in III so molekularne napake neznane. Pri elektronski mikroskopiji kože nekaterih bolnikov lahko vidite nenavadno strukturo kolagenskih vlaken, vendar so podobne fibrile včasih zaznane v koži zdrave osebe.

Zdi se, da imajo bolniki z boleznijo tipa IV pomanjkljivost v sintezi ali strukturi kolagena tipa III. To je skladno z dejstvom, da so nagnjeni k spontanim perforacijam aorte in črevesja, tj. Tkiv, bogatih s kolagenom tipa III. V eni od variant tipa IV je okvara sestavljena iz sinteze strukturno nenormalnih pro -? (III) verig. V molekulu prokolagena tipa III vstopajo v enakih stehiometričnih razmerjih z normalnimi pro-a (III) verigami, zato večina molekul prokolagena tipa III vsebuje eno ali več nenormalnih pro - (III) verig. Te molekule so samomorilne ali negativne komplementarnosti, zato koža skoraj ne vsebuje kolagena tipa III. Pri drugih variantah tipa IV je sinteza ali sekrecija prokolagena tipa III okrnjena.

Ehlers-Danlosov sindrom tipa VI je bil najprej identificiran v dveh sestrah na podlagi tega, da je njihov kolagen vseboval manj kot normalno količino hidroksilizina zaradi pomanjkanja lizil hidroksilaze; pri drugih bolnikih so ugotovili neuspeh istega encima. Vendar pri nekaterih bolnikih s klinično sliko sindroma tipa VI pomanjkljivost lizil hidroksilaze ni odkrita.

Sindrom tipa VII smo najprej opredelili kot napako pri pretvorbi prokolagena v kolagen pri bolnikih s pretirano gibljivostjo sklepov in dislokacijami. To stanje na molekularni ravni povzročajo dve vrsti genetskih motenj. Pri eni od njih (tip VIIA) obstaja pomanjkanje prokolagen-proteinaze - encima, ki cepi N-terminalni peptid iz prokolagenskega tipa I. Ta oblika bolezni je podedovana kot avtosomno recesivno lastnost. Za drugo obliko (VIIB) je značilno več mutacij, ki zagotavljajo odpornost na prokolagen tipa I na delovanje N-proteinaze. Encim zahteva nativno konformacijo proteinskega substrata in ne vpliva na prokolagen tipa I s spremenjeno konformacijo. Sprememba aminokislinskega zaporedja v pro-lancih prokolagenskega tipa I je lahko lokalizirana na mestu, ki je daleč od mesta delovanja encima za kar 90 aminokislin. V obeh variantah (tip VIIA in VIIB) tipa VII, ohranitev N-propeptida v molekuli vodi do nastanka izredno tankih fibril. Kot smo že omenili, lahko ti tanki fibrili sodelujejo pri konstrukciji kosti, vendar ne zagotavljajo potrebne moči ligamentom in sklepnim vrečam.

Večina pregledanih bolnikov s sindromom tipa IX je kršila presnovo bakra (glej poglavje 77). Nizko raven bakra in ceruloplazmina v serumu spremlja izrazito povečanje ravni bakra v celicah. Zdi se, da so molekularne napake pri nekaterih bolnikih povezane s sintezo difuzijskega faktorja, ki sodeluje pri regulaciji gena metalotioneina ali druge strani metabolizma bakra.

Diagnoza Diagnoza še vedno temelji na kliničnih znakih. Biokemijske študije za prepoznavanje znanih motenj so še vedno zelo zahtevne in dolgotrajne. Pri bolezni tipa IV, bi inkubacija kulture fibroblasta kože z radioaktivnim prolinom ali glicinom, ki ji sledi elektroforeza v gelu na novo sintetiziranih proteinov, zaznala kršitev sinteze ali izločanja prokolagena tipa III. Za prenatalno diagnozo se ta pristop trenutno ne uporablja. Študija hitrosti sekrecije in obdelave prokolagena tipa I v kulturi kožnih fibroblastov daje raziskovalcem preprost način za ugotavljanje pomanjkanja prokolagen-N-proteinaz in strukturnih mutacij, ki preprečujejo, da bi se N-terminalni propeptid odcepil. Tako bi lahko ta metoda bila koristna pri diagnozi VIIA in VIIB tipa VII variant sindroma. Vendar pa so pozitivni rezultati analize pridobljeni pri pregledu in pri nekaterih bolnikih z osteogenezo imperfecta. Če sumite na Ehlersov sindrom - Danlos tip IX, lahko diagnozo potrdite z določanjem ravni bakra in ceruloplazmina v kulturah seruma in fibroblastov. Kmalu lahko pričakujemo uporabo posebne analize DNK pri preiskovanju družinskih članov, ki so natančno ugotovili genske mutacije, značilne za sindrom tipa I. Verjetno bo v družinah s hudimi oblikami sindroma uporabljena tudi metoda preučevanja polimorfizma dolžine restrikcijskih fragmentov za prenatalno diagnozo (glej tudi poglavje 58).

Zdravljenje. Posebno zdravljenje ni razvito. Kirurški popravek in krepitev sklepnih vezi zahtevajo natančen individualni pristop, saj ligamenti pogosto nimajo šivov. Pri vseh bolnikih, še posebej pri sumu na tip IV, je treba preveriti stanje srčno-žilnega sistema. Pri modricah določimo stanje sistema koagulacije in koagulacije, vendar se rezultati teh študij običajno ne razlikujejo od norme.

Skupne manifestacije. Marfanov sindrom je določen z značilnimi spremembami treh vrst vezivnega tkiva: okostja, okularja in srca (slika 319-6). Sindrom se podeduje kot avtosomno dominantna lastnost, saj se v svežih mutacijah pojavlja 15–30% primerov. Relativno pogosto je določen »skok skozi generacijo« zaradi nekonzistentnega izražanja. Poleg tega se lahko v nekaterih družinah posamezni znaki (tipičen tip marfanoidov, motnje leče in motnje obtoka) podedujejo ločeno. V zvezi s tem diagnoza običajno ni narejena, dokler vsaj en družinski član ne odkrije značilnih sprememb v vsaj dveh od treh sistemov vezivnega tkiva.

Sl. 319-6. Fant je star 16 let z Marfanovim sindromom. Manifestacije sindroma vključujejo dislokacijo očesne leče, podolgovato tanek obraz, dolge prste (arachnodactyly), dolge okončine (dolichostenomelia) in depresijo prsnice (pectus excavatum) (dovoljenje J. G. Hall).

Anomalije okostja. Bolniki so običajno višji od svojih sorodnikov, njihove roke in noge so opazno podaljšane. Razmerje zgornje polovice telesa (od krošnje do pubisa) do spodnjega (od pubisa do stopala) je praviloma dve standardni deviaciji pod povprečjem za ustrezno starost, spol in raso. Prsti in prsti so ponavadi dolgi in tanki (arachnodactyly ali dolichostenomelia), vendar je objektivno težko dokazati. Zaradi povečanja dolžine reber je prsni koš pogosto deformiran, tako da tvorijo vdolbino ("čevljarske prsi") ali izboklino ("piščančje prsi"). Včasih je prsni koš jasno simetričen. Običajno obstaja skolioza, pogosto s kifozo.

Glede na mobilnost sklepov bolnikov lahko razdelimo v tri skupine. Večina jih ima zmerno hipermobilnost mnogih sklepov. Pri nekaterih bolnikih je bolj izrazit (kot pri Ehlers-Danlosovem sindromu), vendar je pri majhnem številu tožnih sklepov in kontraktur rok in prstov. Zdi se, da so bolniki iz te skupine (pogodbene araknodaktije) manj nagnjeni k srčno-žilnim motnjam.

Spremembe v kardiovaskularnem sistemu. Ponavadi se mitralni ventil podaljša, aorta se razširi. Njegova ekspanzija se začne od korena in napreduje v disekcijsko anevrizmo in rupturo. Ehokardiografija je še posebej uporabna za diagnosticiranje teh nepravilnosti.

Simptomi oči. Značilen znak je subluksacija (ektopija) leče, navadno navzgor. Vendar pa se lahko odkrije le s pregledom z razpokano svetilko. Premik leče v prednji komori očesa lahko povzroči glavkom, vendar se pogosto pojavi po odstranitvi leče. Dolžina zrkla je večja od normalne, kar povzroča kratkovidnost in odmik mrežnice.

Sorodne spremembe. Strijo lahko vidimo na koži ramen in zadnjice. Za ostale ostane nespremenjena. Pri nekaterih bolnikih pride do spontanega pnevmotoraksa. Pogosto obstajajo visoki loki neba in stopal.

Diagnoza Najlažji način za postavitev diagnoze je, kdaj ima bolnik ali njegov družinski član objektivne znake subluksacije leče, dilatacijo aorte in hudo kifoskoliozo ali deformacije prsnega koša. Kadar se pogosto ugotovi ektopija leče in aneurizma aorte, tudi če ni zunanjih "marfanoidnih" znakov ali družinske anamneze. Vse bolnike s sumom na ta sindrom je treba pregledati s špranjsko svetilko in ehokardiografijo. Izključiti bi morala tudi homocistinurijo (glejte tab. 319-3) za negativne rezultate testa cianidnitprussida na prisotnost disulfidov v urinu. Ektopija leče se lahko pojavi tudi pri bolnikih z Ehlers-Danlosovim sindromom I, II in III tipom, vendar jim manjka marfanoidni videz in značilne spremembe kože, ki jih pri Marfanovem sindromu ni.

Zdravljenje. Kot pri drugih dednih boleznih vezivnega tkiva ni specifičnega zdravljenja Marfanovega sindroma. Nekateri strokovnjaki priporočajo uporabo propranolola (anaprilina) za preprečevanje hudih aortnih zapletov, vendar njegova učinkovitost ni dokazana. V številnih primerih je bila izvedena kirurška plast aorte, aorte in mitralne zaklopke.

Skolioza lahko napreduje, zato je mehanska krepitev okostja in fizioterapija nujna, če presega 20 °, ali kirurško, če še naprej napreduje in presega 45 °. Estrogeni so bili uporabljeni za induciranje menarhe pri deklicah s progresivno skoliozo, vendar določeni rezultati niso bili doseženi.

Subluksacija leče redko zahteva njihovo odstranitev, vendar je treba bolnike skrbno nadzorovati zaradi možnosti odstopanja mrežnice.

Ko svetovanje izhaja iz 50% verjetnosti dedovanja nenormalnega gena. Zaradi heterogenosti bolezni je lahko njegova resnost pri potomcih večja ali manjša kot pri starših. Ženske morajo biti obveščene o visokem tveganju za srčno-žilne motnje med nosečnostjo.