Metotreksat

Metotreksat je zdravilo proti raku, ki spada v skupino antimetabolitov, ki so antagonisti folne kisline.

Zdravilo upočasni popravilo DNA in njegovo sintezo, zavira celično mitozo. Najbolj občutljiva tkiva, ki imajo sposobnost razmnoževanja, so najbolj občutljiva na učinke metotreksata: tumorsko tkivo, embrionalne celice, kostni mozeg, epitelij sluznice.

V tem članku bomo razmislili, zakaj zdravniki predpisujejo metotreksat, vključno z navodili za uporabo, analogi in cenami za to zdravilo v lekarnah. V komentarjih je mogoče najti resnične ocene ljudi, ki so že uporabljali metotreksat.

Sestava in oblika sproščanja

Metotreksat je na voljo v obliki tablet za peroralno uporabo. Zdravilo se prodaja v plastičnih kozarcih (50 tab.), V mehurjih (10 ali 50 kart.) Ali v steklenih kozarcih (50 tab.), Ki so dani v kartonske pakete po 1, 2, 3 ali 5 kosov.

  • Tablete vsebujejo metotreksat v količini 2,5 mg; 5 in 10 mg; v obliki dodatnih snovi - celuloze, koruznega škroba, silicijevega dioksida, magnezijevega stearata, laktoze monohidrata.
  • Raztopina vsebuje metotreksat v odmerku 10 mg na 1 ml, v koncentratu za injiciranje 100 mg na 1 ml; dodatne sestavine: natrijev hidroksid, voda za injekcije, natrijev klorid.

Klinično-farmakološka skupina: zdravilo proti raku.

Indikacije za uporabo

Metotreksat je običajno predpisan za zdravljenje takšnih bolezni:

  1. Trofoblastna bolezen.
  2. Akutna limfocitna levkemija.
  3. Gobasta mikoza v hudih stopnjah.
  4. Tumorji zarodkov v jajčnikih in modih.
  5. Blagi celični in osteogeni sarkom, Ewingov sarkom.
  6. Medulloblastom, retinoblastom, limfogranulomatoza.
  7. Revmatoidni artritis (v primeru neuspeha drugih metod zdravljenja).
  8. Hude oblike luskavice (z neuspehom ustreznega zdravljenja).
  9. Rak kože, vulve in materničnega vratu, dojke, raka penisa, požiralnika, pljuč, raka na vratu in glavi skvamoznih celic, raka ledvic, sečevoda in ledvične medenice, raka na jetrih.

Farmakološko delovanje

Antitumorsko citostatično sredstvo iz skupine antimetabolitov zavira dihidrofolat reduktazo, ki sodeluje pri redukciji dihidrofolne kisline na tetrahidrofolsko kislino (nosilec ogljikovih fragmentov, potrebnih za sintezo purinskih nukleotidov in njihovih derivatov).

Zavira sintezo, popravilo DNA in celično mitozo. Hitro proliferirajoča tkiva so še posebej občutljiva na delovanje: celice malignih tumorjev, kostni mozeg, embrionalne celice, epitelijske celice črevesne sluznice, mehur, ustna votlina. Skupaj s protitumorskim delovanjem deluje tudi imunosupresivno.

Navodila za uporabo

Tablete metotreksata se dajejo peroralno. Odmerki in pogoji zdravljenja za vsakega bolnika se določijo individualno, odvisno od stopnje bolezni in indikacij, sheme protitumorske terapije, stanja hematopoetskega sistema.

  • Revmatoidni artritis. Začetni odmerek je običajno 7,5 mg enkrat na teden, ki se vzame enkrat ali razdeli v tri odmerke v intervalih po 12 ur.Za dosego optimalnega učinka se lahko tedenski odmerek poveča, vendar ne sme preseči 20 mg. Ko dosežete optimalni klinični učinek, morate odmerek znižati, dokler ne dosežete najnižjega učinkovitega odmerka. Optimalno trajanje zdravljenja ni znano. Pri mladostnem kroničnem artritisu so odmerki 10–30 mg / m2 / teden (0,3–1 mg / kg) učinkoviti za otroke.
  • Akutna limfoblastna levkemija (kot del kompleksne terapije). Vzemite 3,3 mg / m2 v kombinaciji s prednizonom, dokler se ne doseže remisija, nato 15 mg / m2 enkrat na teden ali 2,5 mg / kg vsakih 14 dni.
  • Pri trofoblastnih tumorjih je priporočljivo vzeti 15-30 mg na dan 5 dni z intervalom, daljšim od enega tedna (odvisno od simptomov toksičnosti). Terapevtske tečaje je treba ponoviti 3 do 5 krat.
  • Luskavica Zdravljenje z metotreksatom poteka v odmerkih 10 do 25 mg na teden. Odmerek se običajno poveča postopoma, ko dosežemo optimalni klinični učinek, se zmanjšanje odmerka začne, dokler ne dosežemo najnižjega učinkovitega odmerka.

Citotoksičnost zdravila zahteva skrbno ravnanje. Imenovanje zdravila lahko opravi le izkušen specialist. Glede na lastnosti in značilnosti metotreksata mora zdravnik bolnika obvestiti o sposobnosti zdravila, da povzroči hude in včasih usodne neželene učinke, ter potrebo po strogem režimu zdravljenja, da bi jih zmanjšali.

Najdeno zapriseženega sovražnika MUSHROOM nail! Nohti bodo očiščeni v 3 dneh! Vzemi.

Tablete metotreksata

Analogi

  • Metoda.

Druge oblike: injekcija.

Povprečna cena na spletu *, 351 str. (tbl 5mg №50)

Kje kupiti:

Navodila za uporabo

Metotreksat je zdravilo proti raku, ki se pogosto uporablja v onkoloških praksah, pa tudi pri revmatologiji in dermatologiji. Na voljo je v ampulah za injiciranje in v obliki tablet za peroralno dajanje.

Indikacije

Metotreksat je indiciran za takšne bolezni:

  • akutna limfoblastna levkemija;
  • rak limfnega sistema;
  • maligni tumorji v pljučih;
  • nosečnostni trofoblastni tumorji;
  • mikrokarcinom materničnega vratu;
  • rak dojke;
  • rak požiralnika;
  • malignih tumorjev ledvične medenice in ureterjev;
  • osteogeni sarkom;
  • maligni tumorji okostja;
  • rak mrežnice;
  • tumorji centralnega živčnega sistema;
  • tumorji zarodnih celic;
  • gobasta mikoza;
  • hude oblike luskavice;
  • revmatoidni artritis.

Odmerjanje in uporaba

Odmerki in trajanje zdravljenja se določijo izključno za vsakega bolnika posebej. Upoštevane so indikacije, stopnja poteka bolezni, stanje hematopoetskega sistema in splošna shema protitumorskega zdravljenja.

Za nekatere bolezni obstaja standardni režim odmerjanja, ki ga lahko prilagodi tudi zdravnik:

  1. Kot vzdrževalno zdravilo za akutno limfocitno levkemijo se zdravilo uporablja 2-krat v 7 dneh po stopnji 15 mg na 1 m² telesne površine. Ali kot kombinirano zdravljenje na 2 tedna, 2,5 mg / kg.
  2. Pri raku limfnega sistema lahko izberemo shemo 15-20 mg / m² na odmerek 2-krat v 7 dneh ali 7,5 mg / m² vsak dan 5 dni. Med tečaji je treba prekiniti do 2 tedna.
  3. Za zdravljenje trofoblastnih tumorjev zdravilo uporabite vsak dan 5 dni, po 15-30 mg. Koncentracija horionskega gonadotropina v urinu se spremlja vsakih 24 ur. Nato naredite odmor za 10-14 dni. Tečaj se ponovi do 5-krat.
  4. V primeru glivične mikoze se od 1 do 50 mg zdravila predpisuje enkrat na teden. Do zmanjšanja odmerka in popolne odpovedi pride v skladu s kliničnimi kazalci krvi in ​​splošnim stanjem bolnika.
  5. Za zdravljenje luskavice se predpisuje 7,5 do 25 mg enkrat na teden. Načrtovani odmerek lahko razdelimo v 3 odmerke vsakih 12 ur. Povečanje odmerka mora biti postopno, in ko doseže največji terapevtski učinek, se začne zmanjševati na najnižjo možno raven, vendar ohranja učinkovitost zdravila.
  6. Zdravljenje revmatoidnega artritisa se običajno nadaljuje v obdobju do 18 mesecev. Začnite zdravljenje s 7,5 mg enkrat na teden. Če po 6-8 tednih ni opaziti nobenega izboljšanja, vendar ni toksičnih simptomov, se odmerek poveča za 2,5 mg. Največji tedenski odmerek je lahko 20 mg. Če tudi s tem odmerkom ni opaziti pozitiven trend, potem je zdravilo preklicano. Če je pri visokih odmerkih prišlo do očitnega odziva na zdravljenje, potem se odmerek zmanjša na najnižjo, vendar še vedno učinkovito.

Zdravilo se jemlje med obroki. To pomeni - 1 uro pred obrokom ali 1-2 uri po glavnem obroku. Žvečilni tabletki ne bi smeli biti.

Vsak mesec v prvih šestih mesecih, nato pa enkrat na četrtletje, še posebej z naraščajočimi odmerki, opravijo rutinski pregled. Vključevati mora študijo ustne votline, žrela in dihalnega sistema. Prav tako je potrebno izročiti funkcionalne ledvične in jetrne teste ter hematološke analize krvi.

Kontraindikacije

Metotreksat ima številne resne kontraindikacije:

  • preobčutljivost na glavno zdravilno učinkovino ali pomožne sestavine;
  • izrazite motnje v ledvicah in jetrih;
  • zmanjšanje števila levkocitov na enoto volumna krvi;
  • povečane krvavitve in težave z ustavitvijo krvavitve, medtem ko se zmanjša število krvnih ploščic;
  • sindrom imunske pomanjkljivosti;
  • med obdobjem cepljenja z živimi cepivi;
  • odvisnost od alkohola.

Poleg tega je treba zdravilo jemati previdno pri starejših, kot tudi ob prisotnosti takšnih bolezni:

  • zatiranje hematopoeze v kostnem mozgu;
  • diabetes mellitus;
  • ulcerozne bolezni prebavnega trakta;
  • intoleranco za laktozo.

Zdravilo se ne uporablja v pediatrični praksi do 3 let.

Nosečnost in dojenje

Uporaba Metotreksata v obdobju prenašanja otroka je strogo prepovedana. V primerih, ko se je zdravilo še uporabljalo med nosečnostjo, so bili zabeleženi primeri spontanega splava, smrti ploda in razvoja prirojenih malformacij lobanje, udov in srčno-žilnega sistema.

Načrtovanje nosečnosti med zdravljenjem z zdravili proti raku je neprimerno. Da bi se izognili nenačrtovanemu spočetju, ne glede na to, kateri od partnerjev je bolnik, je pomembno uporabiti učinkovite metode kontracepcije med celotnim zdravljenjem in še šest mesecev po koncu zdravljenja.

Metotreksat prosto prodre v materino mleko in lahko poškoduje novorojenčka, zato je treba dojenje med zdravljenjem opustiti.

Preveliko odmerjanje

V primerih prevelikega odmerka je akutna reakcija prebavnih organov in simptomi, ki kažejo na depresijo hematopoetskega sistema.

Škodljivi toksični učinki Metotreksat lahko nevtralizira kalcijev folinat.

Neželeni učinki

Metotreksat ima precej neželenih učinkov iz različnih organskih sistemov.

METOTREXAT

50 kosov. - polimerne pločevinke (1) - kartonske škatle.

Antitumorsko citostatično sredstvo iz skupine antimetabolitov zavira dihidrofolat reduktazo, ki sodeluje pri redukciji dihidrofolne kisline na tetrahidrofolsko kislino (nosilec ogljikovih fragmentov, potrebnih za sintezo purinskih nukleotidov in njihovih derivatov).

Zavira sintezo, popravilo DNA in celično mitozo. Hitro proliferirajoča tkiva so še posebej občutljiva na delovanje: celice malignih tumorjev, kostni mozeg, embrionalne celice, epitelijske celice črevesne sluznice, mehur, ustna votlina. Skupaj s protitumorskim delovanjem deluje tudi imunosupresivno.

Oralna absorpcija je odvisna od odmerka: če se 30 mg / m 2 dobro absorbira, je povprečna biološka uporabnost 60%. Absorpcija se zmanjša pri odmerkih, ki presegajo 80 mg / m 2.

Pri otrocih z levkemijo se absorpcija giblje med 23% in 95%. Čas do Cmaks - od 40 min do 4 h. Hrana upočasni absorpcijo in zmanjša Cmaks. Komunikacija s proteini plazme je približno 50%, predvsem z albuminom.

Po porazdelitvi v tkivih se v jetrih, ledvicah in zlasti v vranici pojavijo visoke koncentracije metotreksata v obliki poliglutamatov, pri čemer se metotreksat lahko hrani več tednov ali celo mesecev.

Pri jemanju v terapevtskih odmerkih praktično ne prodre v krvno-možgansko pregrado. Prodre v materino mleko.

Po peroralnem dajanju se delno presnavlja v črevesni flori, glavni del - v jetrih (ne glede na pot dajanja) z oblikovanjem farmakološko aktivne oblike poliglutamina, ki prav tako zavira sintezo dihidrofolat reduktaze in timidina. T1/2 pri bolnikih, ki prejemajo manj kot 30 mg / m 2 zdravila, v začetni fazi je 2-4 ure, v končni fazi (ki je dolga) - 3-10 ur pri uporabi majhnih in 8-15 ur - pri uporabi velikih odmerkov zdravila. Pri kronični odpovedi ledvic sta lahko obe fazi odvzema zdravila znatno podaljšani.

Izloča se predvsem ledvice v nespremenjeni obliki z glomerularno filtracijo in tubularno sekrecijo, do 10% se izloči v žolč (s kasnejšo reapsorpcijo v črevesju). Odstranitev zdravila pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, hudim ascitesom ali transudatom se znatno upočasni. Ko se ponovno vstavi, se kopiči v tkivih v obliki poliglutamatov.

- akutna limfoblastna levkemija in ne-Hodgkinov limfom;

- gobasta mikoza v naprednih stopnjah;

- hude oblike luskavice;

- revmatoidni artritis (z odpovedjo drugih terapij).

Uporaba metotreksata je kontraindicirana med nosečnostjo in dojenjem, z izrazitimi spremembami v delovanju ledvic in jeter, s hematološkimi motnjami (kot so hipoplazija kostnega mozga, levkopenija, trombocitopenija, anemija), v akutni fazi nalezljivih bolezni, sindromom imunske pomanjkljivosti in z večjo občutljivostjo za metotreksat. ali drugi deli tabletke, otroci do 3 let.

Previdno. Pri ascitesu, plevralnem izlivu, ulkusu želodca in dvanajstniku, ulcerativnem kolitisu, dehidraciji, protinu ali nefrolitiaziji v anamnezi, predhodno izvedeni radioterapiji ali kemoterapiji, infekcijskih boleznih virusne, glivične ali bakterijske narave.

Tablete metotreksata, ki se uporabljajo znotraj. Odmerki in pogoji zdravljenja se določijo individualno glede na režim kemoterapije.

- 15-30 mg peroralno na dan 5 dni z intervalom enega ali več tednov (odvisno od znakov toksičnosti). Potek zdravljenja se ponavadi ponovi 3 do 5-krat.

- 50 mg 1-krat v 5 dneh z intervalom najmanj 1 mesec. Potek zdravljenja zahteva 300-400 mg.

Akutna limfoblastna levkemija (kot del kompleksne terapije):

- 3,3 mg / m 2 v kombinaciji s prednizonom, dokler se ne doseže remisija, nato 15 mg / m 2-krat na teden ali 2,5 mg / kg vsakih 14 dni.

Ne-Hodgkinov limfom (kot del kompleksne terapije):

- 15-20 mg / m 2 za 1 odmerek 2-krat na teden;

- 7,5 mg / m 2 na dan 5 dni.

Začetni odmerek je običajno 7,5 mg enkrat na teden, ki se vzame enkrat ali razdeli v tri odmerke v intervalih po 12 ur.Za dosego optimalnega učinka se lahko tedenski odmerek poveča, vendar ne sme preseči 20 mg. Ko dosežete optimalni klinični učinek, morate odmerek znižati, dokler ne dosežete najnižjega učinkovitega odmerka. Optimalno trajanje zdravljenja ni znano. Pri mladostnem kroničnem artritisu so odmerki 10–30 mg / m 2 / teden (0,3–1 mg / kg) učinkoviti za otroke.

Zdravljenje z metotreksatom poteka v odmerkih 10 do 25 mg na teden. Odmerek se običajno poveča postopoma, ko dosežemo optimalni klinični učinek, se zmanjšanje odmerka začne, dokler ne dosežemo najnižjega učinkovitega odmerka.

- 25 mg 2-krat na teden. Zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila je odvisno od bolnikovega odziva in hematoloških parametrov.

Pri hematopoetskem sistemu: anemija (vključno z aplastiko), trombocitopenija, levkopenija, nevtropenija, agranulocitoza, eozinofilija, pancitopenija, limfoproliferativne bolezni, hipogamaglobulinemija, limfadenopatija.

Iz prebavil: anoreksija, slabost, bruhanje, stomatitis, gingivitis, žrela, enteritis, erozivni in ulcerozni lezije in krvavitev iz gastrointestinalnega trakta (vključno melena, Hematemeza), hepatotoksičnost (akutni hepatitis, fibroza in ciroza, jetrna odpoved, hypoalbuminemia, povečana aktivnost "jetrnih" transaminaz), pankreatitis.

Iz živčnega sistema: glavobol, omotica, zaspanost, dizartrija, afazija, hemipareza, pareza, konvulzije; kadar se uporablja v velikih odmerkih, prehodna kognitivna okvara, čustvena labilnost; neobičajna kranialna občutljivost, encefalopatija (vključno z levkoencefalopatijo).

Pri organu vida: konjunktivitis, slabovidnost (vključno s prehodno slepoto).

Od kardiovaskularnega sistema: perikarditis, perikardialni izliv, znižanje krvnega tlaka, tromboembolija (vključno s arterijsko trombozo, cerebralno žilno trombozo, globoko vensko trombozo, trombozo mrežnice, tromboflebitisom, pljučno embolijo).

Bolezni dihal: redko - pljučna fibroza, respiratorna odpoved, alveolitis, intersticijski pneumonitis (vključno s smrtnim izidom), kronična obstruktivna pljučna bolezen (COPD), simptomi potencialno resne intersticijske pljučnice - suhi neproduktivni kašelj, težko dihanje, vročina.

Iz urogenitalnega sistema: huda nefropatijo ali odpoved ledvic, azotemija, cistitis, hematurija, proteinurija, motnje spermato- in oogeneza prehodna oligospermije, zmanjšanje libida, impotenca, dismenoreje, nožnični izločki ginekomastija, neplodnost, splav, smrt ploda, plodovih napak.

Na koži: eritematozni izpuščaj, srbeča koža, urtikarija, fotosenzitivnost, oslabljena pigmentacija kože, alopecija, ekhimoza, telangiektazija, akne, furunkuloza, multiformni eritem (vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom), toksična epidermalna nekroza, multiformni eritem, vključno z multiformnim eritemom eksfoliativni dermatitis. Pri zdravljenju luskavice - pekoč občutek kože, boleče erozivne plošče na koži.

Na strani mišično-skeletnega sistema: artralgija, mialgija, osteoporoza, osteonekroza, zlomi.

Neoplazme: limfom (vključno z reverzibilnimi).

Splošne reakcije: alergijske reakcije do anafilaktičnega šoka, alergijski vaskulitis, sindrom razpada tumorja, nekroza mehkih tkiv, nenadna smrt, smrtno nevarne oportunistične okužbe (vključno z PMS, okužbami s citomegalovirusom (CMV) (vključno s pljučnico CMV), sepsa (vključno s smrtnim izidom), nokardioza, histoplazmoza, kriptokokoza, okužbe, ki jih povzročajo Herpes zosteri in Herpes simplex (vključno z razširjenim herpesom), diabetes mellitus, hiperhidroza.

Specifičnih simptomov prevelikega odmerjanja metotreksata ni, diagnosticirajo ga koncentracije metotreksata v plazmi.

Zdravljenje: Vnos specifičnega antidota - kalcijevega folinata, kadar je to mogoče takoj, po možnosti v prvi uri, v odmerku, ki je enak ali večji od odmerka metotreksata; Nadaljnje odmerke dajemo po potrebi, odvisno od serumske koncentracije metotreksata. Da bi preprečili obarjanje metotreksata in / ali njegovih presnovkov v ledvičnih tubulih, je telo hidrirano in urin alkaliziran, kar pospeši sproščanje metotreksata. Za zmanjšanje tveganja za nastanek nefropatije zaradi sedimentacije zdravila ali njegovih presnovkov v urinu je treba pred vsakim dajanjem dodatno določiti pH urina in vsakih 6 ur v celotnem obdobju uporabe kalcijevega folinata kot antidota, dokler koncentracija metotreksata v plazmi ne pade pod 0,05 μmol / l, da se zagotovi pH nad 7.

Poveča antikoagulacijsko aktivnost derivatov kumarina ali indandiona in / ali poveča tveganje za krvavitev z zmanjšanjem sinteze prokoagulantnega faktorja v jetrih in zmanjšanjem nastajanja trombocitov.

Poveča koncentracijo sečne kisline v krvi, zato je lahko pri zdravljenju bolnikov s sočasno hiperurikemijo in protinom potrebno prilagoditi odmerek protigradih zdravil (alopurinola, kolhicina, sulfinpirazona); uporaba urikozuričnih zdravil proti drogam lahko poveča tveganje za nefropatijo, povezano s povečanim nastajanjem sečne kisline med zdravljenjem z metotreksatom (bolje je uporabljati alopurinol). Hkratno jemanje lososa / ali zmanjšanje tubularne sekrecije, ki lahko v nekaterih primerih povzroči razvoj hudih toksičnih učinkov, včasih celo smrtno.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) z visokimi odmerki metotreksata povečajo koncentracijo in upočasnijo izločanje slednjih, kar lahko privede do smrti zaradi hude hematološke in gastrointestinalne zastrupitve. Priporočljivo je, da prenehate jemati fenilbutazon za 7-12 dni, piroksikam 10 dni, diflunisal in indometacin za 24-48 ur, ketoprofen in NSAID s kratkim T t1/2 12-24 ur pred infuzijo metotreksata v zmernih in velikih odmerkih in vsaj 12 ur (odvisno od koncentracije metotreksata v krvi) po zaključku. Previdnost je potrebna pri kombiniranju nesteroidnih protivnetnih zdravil z nizkimi odmerki metotreksata (možno zmanjšanje odstranitve metotreksata z ledvičnimi tubuli). Zdravila, ki blokirajo tubularno sekrecijo (na primer probenecid), povečajo toksičnost metotreksata z zmanjšanjem njegovega izločanja skozi ledvice.

Antibiotiki, ki se slabo absorbirajo v prebavnem traktu (tetraciklini, kloramfenikol), zmanjšajo absorpcijo metotreksata in motijo ​​njegovo presnovo zaradi supresije normalne črevesne mikroflore.

Retinoidi, azatioprin, sulfasalazin, etanol in druga hepatotoksična zdravila povečujejo tveganje za razvoj hepatotoksičnosti.

L-asparaginaza zmanjša resnost protitumorskega učinka metotreksata z zaviranjem celične replikacije.

Anestezija z dušikovim oksidom lahko vodi do razvoja nepredvidljive hude mielosupresije in stomatitisa.

Uporaba citarabina 48 ur pred ali v 10 minutah po začetku zdravljenja z metotreksatom lahko povzroči razvoj sinergističnega citotoksičnega učinka (priporoča se popravek odmerjanja, ki temelji na kontroli hematoloških parametrov).

Hematotoksična zdravila povečujejo tveganje za hematotoksičnost metotreksata.

Metotreksat zmanjša očistek teofilina.

Neomicin za peroralno uporabo lahko zmanjša absorpcijo metotreksata. Pri več bolnikih s psoriazo ali glivično mikozo, zdravljenih z metotreksatom v kombinaciji s terapijo PUVA (metoksen in ultravijolično sevanje), so odkrili kožni rak.

Kombinacija z radioterapijo lahko poveča tveganje za depresijo kostnega mozga. Metotreksat lahko zmanjša imunski odziv na cepljenje z živimi in inaktiviranimi virusnimi cepivi.

Zdravila, ki vsebujejo folate (vključno z multivitamini), lahko zmanjšajo učinkovitost zdravljenja z metotreksatom.

Uporaba amiodarona pri bolnikih, ki prejemajo terapijo z metotreksatom za luskavico, lahko povzroči kožne manifestacije.

Metotreksat je citotoksično zdravilo, zato je pri ravnanju z njim potrebna previdnost. Zdravilo mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z metotreksatom in je seznanjen z njegovimi lastnostmi in značilnostmi delovanja. Zaradi možnega razvoja hudih in celo smrtnih neželenih učinkov mora bolnik zdravnik v celoti obvestiti o možnih tveganjih in priporočenih varnostnih ukrepih. Bolnike, ki se zdravijo z metotreksatom, je treba ustrezno spremljati, da se pravočasno odkrijejo in ocenijo znaki morebitnih toksičnih učinkov in neželenih učinkov.

Pred začetkom ali nadaljevanjem zdravljenja z metotreksatom je treba opraviti popolno krvno sliko s številom trombocitov, biokemično krvno preiskavo z vrednostmi jetrnih encimov, bilirubinom, serumskim albuminom, rentgenskim pregledom prsnega koša, testi delovanja ledvic in, če je potrebno, testi na tuberkulozo in hepatitis.

Za pravočasno odkrivanje simptomov zastrupitve je potrebno spremljati stanje periferne krvi (število levkocitov in trombocitov: najprej vsak drugi dan, nato vsakih 3-5 dni v prvem mesecu, nato enkrat vsakih 7-10 dni, med remisijo - enkrat na 1-2 aktivnost jetrnih transaminaz, delovanje ledvic (sečninski dušik, očistek kreatinina in / ali serumski kreatin), koncentracija sečne kisline v serumu, redno fluoroskopija organov v prsih, pregled ustne sluznice in žrela. e razjede pred vsako uporabo. Spremljanje stanja hematopoeze kostnega mozga je priporočeno pred zdravljenjem, 1-krat v obdobju zdravljenja in na koncu tečaja.

Metotreksat lahko povzroči nastanek simptomov akutne ali kronične hepatotoksičnosti (vključno z fibrozo in cirozo jeter). Kronična hepatotoksičnost se običajno pojavi po dolgotrajni uporabi metotreksata (običajno 2 ali več let) ali pa je dosežen skupni kumulativni odmerek vsaj 1,5 g in lahko povzroči neugoden rezultat. Hepatotoksični učinek je lahko tudi posledica obremenjene anamneze (alkoholizem, debelost, diabetes mellitus) in starost. Zaradi toksičnih učinkov zdravila na jetra med zdravljenjem je treba bolnikom preprečiti predpisovanje drugih hepatotoksičnih zdravil, razen v primerih očitne potrebe. Bolnike, ki jemljejo druga hepatotoksična zdravila (kot je leflunomid), je treba skrbno spremljati.

Za objektivizacijo delovanja jeter in biokemičnih parametrov je priporočljivo opraviti jetrno biopsijo pred začetkom zdravljenja ali 2-4 mesece po začetku zdravljenja; s skupnim kumulativnim odmerkom 1,5 g in po vsakih dodatnih 1–1,5 g. Z zmerno fibrozo jeter ali katero koli stopnjo ciroze se terapija z metotreksatom prekine; Pri blagi fibrozi se običajno priporoča ponovitev biopsije po 6 mesecih. Med začetnim zdravljenjem so možne manjše histološke spremembe v jetrih (manjše vnetje na portalu in maščobne spremembe), kar ni razlog za zavrnitev ali prekinitev zdravljenja, vendar kaže na potrebo po previdnosti pri uporabi zdravila.

Z razvojem driske in ulceroznega stomatitisa je treba zdravljenje z metotreksatom prekiniti zaradi visokega tveganja za hemoragični enteritis in perforacije črevesne stene, kar lahko privede do smrti bolnika.

Nezaščitene kože ne izpostavljajte dolgotrajnemu izpostavljanju soncu ali zlorabi UV-žarnice (možna je fotosenzitivna reakcija). Zaradi vpliva na imunski sistem lahko metotreksat poslabša odziv na cepljenje in vpliva na rezultate imunoloških testov. Potrebno je zavrniti cepljenje (če ga zdravnik ne odobri) v razponu od 3 do 12 mesecev po zaužitju zdravila; drugi družinski člani pacienta, ki živijo z njim, morajo zavrniti imunizacijo s peroralnim cepivom proti otroški paralizi (izogibati se stiku z ljudmi, ki so prejeli cepivo proti otroški paralizi, ali nositi zaščitno masko, ki prekriva nos in usta). Bolniki v rodni dobi obeh spolov in njihovi partnerji morajo med zdravljenjem z metotreksatom in po zdravljenju uporabljati vsaj 3 mesece zanesljive kontracepcijske ukrepe - moške in vsaj en cikel ovulacije - ženske.

Po zdravljenju z visokimi odmerki metotreksata se za zmanjšanje njegove toksičnosti priporoča kalcijev folinat.

Ker lahko metotreksat vpliva na osrednji živčni sistem (občutek utrujenosti, omotice), se morajo bolniki, ki jemljejo zdravilo, vzdržati vožnje ali potencialno nevarnih strojev.

Ima teratogeni učinek: lahko povzroči smrt ploda, prirojene deformacije. Če ženska med zdravljenjem z metotreksatom zanosi, se je treba odločiti za prekinitev nosečnosti zaradi nevarnosti neželenih učinkov na plod. Metotreksat se izloča v materino mleko, medtem ko je treba med celotnim zdravljenjem prekiniti dojenje.

Uporaba metotreksata je kontraindicirana v primerih izrazitih sprememb ledvične funkcije.

Odstranitev zdravila pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo se znatno upočasni. Ko se ponovno vstavi, se kopiči v tkivih v obliki poliglutamatov.

Pripravo shranjujte na temnem mestu pri temperaturi, ki ne presega 25 ° C. Hraniti izven dosega otrok.

Rok uporabnosti - 3 leta. Ne uporabljajte po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na embalaži.

METOTREXAT

Farmakokinetika

Oralna absorpcija je odvisna od odmerka: če se 30 mg / m2 absorbira dobro, je povprečna biološka uporabnost 60%. Absorpcija se zmanjša pri odmerkih, ki presegajo 80 mg / m2.
Pri otrocih z levkemijo se absorpcija giblje med 23% in 95%. Čas do Cmax - od 40 minut do 4 ure, hrana upočasni absorpcijo in zmanjša Cmax. Komunikacija s proteini plazme je približno 50%, predvsem z albuminom.
Po porazdelitvi v tkivih se v jetrih, ledvicah in zlasti v vranici pojavijo visoke koncentracije metotreksata v obliki poliglutamatov, pri čemer se metotreksat lahko hrani več tednov ali celo mesecev.
Pri jemanju v terapevtskih odmerkih praktično ne prodre v krvno-možgansko pregrado. Prodre v materino mleko.
Po peroralnem dajanju se delno presnavlja v črevesni flori, glavni del - v jetrih (ne glede na pot dajanja) z oblikovanjem farmakološko aktivne oblike poliglutamina, ki prav tako zavira sintezo dihidrofolat reduktaze in timidina. T1 / 2 pri bolnikih, ki so prejemali manj kot 30 mg / m2 zdravila v začetni fazi, je 2-4 ure, v končni fazi (ki je dolga) - 3-10 ur pri uporabi majhnih in 8-15 ur - pri uporabi velikih odmerkov. drog. Pri kronični odpovedi ledvic sta lahko obe fazi odvzema zdravila znatno podaljšani.
Izloča se predvsem ledvice v nespremenjeni obliki z glomerularno filtracijo in tubularno sekrecijo, do 10% se izloči v žolč (s kasnejšo reapsorpcijo v črevesju). Odstranitev zdravila pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, hudim ascitesom ali transudatom se znatno upočasni. Ko se ponovno vstavi, se kopiči v tkivih v obliki poliglutamatov.

Indikacije za uporabo

Indikacije za uporabo zdravila Metotreksat so: akutna limfoblastna levkemija in ne-Hodgkinov limfom; trofoblastni tumorji; gobasta mikoza v naprednih fazah; hude oblike luskavice; revmatoidni artritis (z odpovedjo drugih terapij).

Način uporabe

Tablete metotreksata, ki se uporabljajo znotraj. Odmerki in pogoji zdravljenja se določijo individualno glede na režim kemoterapije.
Trofoblastni tumorji:
- 15-30 mg peroralno na dan 5 dni z intervalom enega ali več tednov (odvisno od znakov toksičnosti). Potek zdravljenja se ponavadi ponovi 3 do 5-krat.
- 50 mg 1-krat v 5 dneh z intervalom najmanj 1 mesec. Potek zdravljenja zahteva 300-400 mg.
Akutna limfoblastna levkemija (kot del kompleksne terapije):
- 3,3 mg / m2 v kombinaciji s prednizonom, dokler se ne doseže remisija, nato 15 mg / m2 enkrat na teden ali 2,5 mg / kg vsakih 14 dni.
Ne-Hodgkinov limfom (kot del kompleksne terapije):
- 15-20 mg / m2 za 1 odmerek 2-krat na teden;
- 7,5 mg / m2 na dan 5 dni.
Revmatoidni artritis:
Začetni odmerek je običajno 7,5 mg enkrat na teden, ki se vzame enkrat ali razdeli v tri odmerke v intervalih po 12 ur.Za dosego optimalnega učinka se lahko tedenski odmerek poveča, vendar ne sme preseči 20 mg. Ko dosežete optimalni klinični učinek, morate odmerek znižati, dokler ne dosežete najnižjega učinkovitega odmerka. Optimalno trajanje zdravljenja ni znano. Pri mladostnem kroničnem artritisu so odmerki 10–30 mg / m2 / teden (0,3–1 mg / kg) učinkoviti za otroke.
Luskavica:
Zdravljenje z metotreksatom poteka v odmerkih 10 do 25 mg na teden. Odmerek se običajno poveča postopoma, ko dosežemo optimalni klinični učinek, se zmanjšanje odmerka začne, dokler ne dosežemo najnižjega učinkovitega odmerka.
Gobasta mikoza:
- 25 mg 2-krat na teden. Zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila je odvisno od bolnikovega odziva in hematoloških parametrov.

Neželeni učinki

Pri zdravljenju luskavice - pekoč občutek kože, boleče erozivne plošče na koži.
Na strani mišično-skeletnega sistema: artralgija, mialgija, osteoporoza, osteonekroza, zlomi.
Neoplazme: limfom (vključno z reverzibilnimi).
Splošne reakcije: alergijske reakcije do anafilaktičnega šoka, alergijski vaskulitis, sindrom razpada tumorja, nekroza mehkih tkiv, nenadna smrt, smrtno nevarne oportunistične okužbe (vključno z PMS, okužbami s citomegalovirusom (CMV) (vključno s pljučnico CMV), sepsa (vključno s smrtnim izidom), nokardioza, histoplazmoza, kriptokokoza, okužbe, ki jih povzročajo Herpes zosteri in Herpes simplex (vključno z razširjenim herpesom), diabetes mellitus, hiperhidroza.

Kontraindikacije

Uporaba Metotreksata je kontraindicirana med nosečnostjo in dojenjem, z izrazitimi spremembami v delovanju ledvic in jeter, s hematološkimi motnjami (hipoplazija kostnega mozga, levkopenija, trombocitopenija, anemija), v akutni fazi nalezljivih bolezni, sindromom imunske pomanjkljivosti in s povečano občutljivostjo za metotreksat. ali drugi deli tabletke, otroci do 3 let.
Previdno. Pri ascitesu, plevralnem izlivu, ulkusu želodca in dvanajstniku, ulcerativnem kolitisu, dehidraciji, protinu ali nefrolitiaziji v anamnezi, predhodno izvedeni radioterapiji ali kemoterapiji, infekcijskih boleznih virusne, glivične ali bakterijske narave.

Nosečnost

Metotreksat ima teratogeni učinek: lahko povzroči smrt ploda, prirojene deformacije. Če ženska med zdravljenjem z metotreksatom zanosi, se je treba odločiti za prekinitev nosečnosti zaradi nevarnosti neželenih učinkov na plod. Metotreksat se izloča v materino mleko, medtem ko je treba med celotnim zdravljenjem prekiniti dojenje.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Hkratno jemanje lososa / ali zmanjšanje tubularne sekrecije, ki lahko v nekaterih primerih povzroči razvoj hudih toksičnih učinkov, včasih celo smrtno.
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) z visokimi odmerki metotreksata povečajo koncentracijo in upočasnijo izločanje slednjih, kar lahko privede do smrti zaradi hude hematološke in gastrointestinalne zastrupitve. Priporočljivo je, da prenehate jemati fenilbutazon v trajanju 7-12 dni, piroksikam 10 dni, diflunisal in indometacin 24-48 ur, ketoprofen in nesteroidna protivnetna zdravila s kratkim T1 / 2 za 12-24 ur pred dajanjem metotreksata v zmernih in velikih odmerkih ter za t vsaj 12 ur (odvisno od koncentracije metotreksata v krvi) po zaključku. Previdnost je potrebna pri kombiniranju nesteroidnih protivnetnih zdravil z nizkimi odmerki metotreksata (možno zmanjšanje odstranitve metotreksata z ledvičnimi tubuli). Zdravila, ki blokirajo tubularno sekrecijo (na primer probenecid), povečajo toksičnost metotreksata z zmanjšanjem njegovega izločanja skozi ledvice.
Antibiotiki, ki se slabo absorbirajo v prebavnem traktu (tetraciklini, kloramfenikol), zmanjšajo absorpcijo metotreksata in motijo ​​njegovo presnovo zaradi supresije normalne črevesne mikroflore.
Retinoidi, azatioprin, sulfasalazin, etanol in druga hepatotoksična zdravila povečujejo tveganje za razvoj hepatotoksičnosti.
L-asparaginaza zmanjša resnost protitumorskega učinka metotreksata z zaviranjem celične replikacije.
Anestezija z dušikovim oksidom lahko vodi do razvoja nepredvidljive hude mielosupresije in stomatitisa.
Uporaba citarabina 48 ur pred ali v 10 minutah po začetku zdravljenja z metotreksatom lahko povzroči razvoj sinergističnega citotoksičnega učinka (priporoča se popravek odmerjanja, ki temelji na kontroli hematoloških parametrov).
Hematotoksična zdravila povečujejo tveganje za hematotoksičnost metotreksata.
Metotreksat zmanjša očistek teofilina.
Neomicin za peroralno uporabo lahko zmanjša absorpcijo metotreksata. Pri več bolnikih s psoriazo ali glivično mikozo, zdravljenih z metotreksatom v kombinaciji s terapijo PUVA (metoksen in ultravijolično sevanje), so odkrili kožni rak.
Kombinacija z radioterapijo lahko poveča tveganje za depresijo kostnega mozga. Metotreksat lahko zmanjša imunski odziv na cepljenje z živimi in inaktiviranimi virusnimi cepivi.
Zdravila, ki vsebujejo folate (vključno z multivitamini), lahko zmanjšajo učinkovitost zdravljenja z metotreksatom.
Uporaba amiodarona pri bolnikih, ki prejemajo terapijo z metotreksatom za luskavico, lahko povzroči kožne manifestacije.

Preveliko odmerjanje

Specifični simptomi prevelikega odmerjanja z metotreksatom niso prisotni, diagnosticirajo ga koncentracije metotreksata v plazmi.
Zdravljenje: Vnos specifičnega antidota - kalcijevega folinata, kadar je to mogoče takoj, po možnosti v prvi uri, v odmerku, ki je enak ali večji od odmerka metotreksata; Nadaljnje odmerke dajemo po potrebi, odvisno od serumske koncentracije metotreksata. Da bi preprečili obarjanje metotreksata in / ali njegovih presnovkov v ledvičnih tubulih, je telo hidrirano in urin alkaliziran, kar pospeši sproščanje metotreksata. Za zmanjšanje tveganja za nastanek nefropatije zaradi sedimentacije zdravila ali njegovih presnovkov v urinu je treba pred vsakim dajanjem dodatno določiti pH urina in vsakih 6 ur v celotnem obdobju uporabe kalcijevega folinata kot antidota, dokler koncentracija metotreksata v plazmi ne pade pod 0,05 μmol / l, da se zagotovi pH nad 7.

Pogoji skladiščenja

Zdravilo Metotreksat je treba shranjevati na temnem mestu pri temperaturi, ki ni višja od 25 ° C. Hraniti izven dosega otrok.

Obrazec za sprostitev

Tablete, obložene z metotreksatom, 0,0025 g (2,5 mg) v pakiranju po 50 kosov v ampulah (za injiciranje) v 0,005; 0,05 in 0,1 g

Sestava

1 tableta Metotreksat vsebuje: metotreksat 2,5 mg.

Tablete metotreksata: navodila za uporabo

Sestava

vsaka tableta vsebuje zdravilno učinkovino: metotreksat - 2,5 mg ali 5 mg; pomožne snovi: laktoza monohidrat, povidon, kalcijev stearat, krompirjev škrob; ohišje: opadry II obarvan (serija 85F) *. * Sestava opadry II obarvana (serija 85F) - rumena: polivinil alkohol, delno hidroliziran, makrogol / polietilen glikol, kinolinski rumeni aluminijasti lak (E-104), FDC rumena št. 6 / sončna sončna žarkova FCF aluminij lak (E-110), smukec titanov dioksid, železov oksid rumeno (E-172); - oranžna: polivinil alkohol, delno hidroliziran, makrogol / polietilen glikol, FDC rumena št. 6 / sončno-sončna barva FCF aluminijev lak (E-110), smukec, titanov dioksid, rumeni železov oksid (E-172), FDC modra št. 2 / indigo karmin aluminijev lak (E-132).

Opis

tablete so bikonveksne, filmsko obložene: odmerek 2,5 mg - rumene barve, odmerek 5 mg - oranžna.

Farmakološko delovanje

Je antimetabolit skupine strukturnih analogov folne kisline. Ima protitumorski (citostatični) imunosupresivni učinek. Inhibira dihidrofolat reduktazo (DHF), ki pretvarja dihidrofolno kislino v tetrahidrofolsko kislino, ki je donor ene ogljikove skupine pri sintezi purinskih nukleotidov in timidilata, potrebnih za sintezo DNA. Poleg tega se metotreksat v celici podvrže poliglutaminaciji, da se tvorijo presnovki, ki imajo inhibitorni učinek ne samo na DHF, temveč tudi na druge folatno odvisne encime, vključno s transamilazo 5-aminoimidazol-4-karboksamidorid nukleotida (AICAR).

Zavira sintezo in obnavljanje DNA, celična mitoza, v manjši meri vpliva na sintezo RNA in beljakovin. Ima specifičnost S-faze, deluje proti tkivom z visoko proliferativno aktivnostjo celic, zavira rast malignih tumorjev. Najbolj občutljive so aktivne celice tumorjev, kot tudi kostni mozeg, zarodek, sluznice ustne votline, črevesja, mehurja.

Farmakokinetika

Oralna absorpcija je odvisna od odmerka. Po zaužitju v odmerku 30 mg / m 2 in spodaj se hitro in popolnoma absorbira iz prebavil. Biološka uporabnost je približno 60%. Pri otrocih z levkemijo se stopnja absorpcije giblje med 23 in 95%. Absorpcija se pri preseganju odmerka 80 mg / m 2 (verjetno zaradi učinka nasičenja) znatno zmanjša. Cmax se po peroralni uporabi doseže po 1-2 urah, vnos hrane upočasni čas, potreben za dosego C max za približno 30 minut, vendar se raven absorpcije in biološke uporabnosti ne spremeni. Če ga jemljemo v terapevtskih odmerkih, ne glede na način dajanja, praktično ne prodre v krvno-možgansko pregrado. Izloča se v materino mleko, prehaja skozi placento (ima teratogeni učinek na plod). Metabolizirajo se v jetrnih celicah in drugih celicah, da se tvorijo poliglutamati (inhibitorji DHF in timidilat sintetaze), ki jih lahko pretvorimo v metotreksat z delovanjem hidrolaz. Delno metabolizira črevesna mikroflora (po zaužitju). Manjša količina derivatov poliglutamina se dolgo zadrži v tkivih. Čas zadrževanja in trajanje delovanja teh aktivnih presnovkov sta odvisna od tipa celice, tkiva in vrste tumorja. Rahlo se presnavlja (pri jemanju običajnih odmerkov) na 7-hidroksimetotreksat (topnost v vodi je 3-5 krat manjša kot pri metotreksatu). Kopičenje tega metabolita se pojavi pri jemanju velikih odmerkov metotreksata, predpisanih za zdravljenje osteosarkoma. Končni T1 / 2 je v naravi odvisen od odmerka in je 3-10 ur z uvedbo nizkega (manj kot 30 mg / m2) in 8-15 h - visokih odmerkov metotreksata (80 mg / m2 ali več). Izloča se predvsem skozi ledvice z glomerularno filtracijo in tubularno sekrecijo v 24 urah, manj kot 10% se izloči v žolč. Očistek metotreksata je zelo različen, z visokimi odmerki se zmanjša. Odstranitev zdravila pri bolnikih s hudo ascitesom ali izlivom v plevralno tekočino je počasna. Pri ponovni uvedbi se kopiči v tkivih v obliki presnovkov.

Indikacije za uporabo

Metotreksat je antagonist folne kisline in je razvrščen kot antimetabolit in citotoksično sredstvo.

Metotreksat se uporablja za zdravljenje odraslih s hudo, aktivno, klasično ali specifično lokalizacijo revmatoidnega artritisa, ki se ne odzivajo ali ne prenašajo konvencionalne terapije.

Metotreksat se uporablja tudi za zdravljenje hude, nekontrolirane luskavice, ki se ne odziva na druge terapije.

Metotreksat se uporablja za regresijo pri številnih neoplastičnih boleznih, vključno z akutno levkemijo, ne-Hodgkinovim limfomom, osteogenim in sarkomom mehkih tkiv in solidnimi tumorji, zlasti tumorji dojke, pljuč, glave in vratu, raka mehurja, materničnega vratu, jajčnikov in testisa.

Kontraindikacije

Metotreksat je kontraindiciran v naslednjih primerih:

- Pomembna nenormalna funkcija jeter (raven bilirubina> 85,5 µmol / l);

- Okvarjeno delovanje ledvic (kreatininski očistek 2, za obdobje, ki ni daljše od 5 dni. Priporoča se obdobje mirovanja vsaj dveh tednov med postopki za jemanje zdravila, tako da se lahko kostni mozeg povrne na raven normalnega delovanja.

Odmerki, ki presegajo 100 mg, se običajno dajejo parenteralno in uporabiti je treba zdravilo za injiciranje. Odmerkov, ki presegajo 70 mg / m 2, ne smete dajati brez pokrova z levkovorinom ali s kvantitativnim določanjem serumskih vrednosti metotreksata po 24 do 48 urah jemanja zdravila.

Če se metotreksat uporablja kot del kombinirane kemoterapije, je treba odmerek zmanjšati, pri čemer je treba upoštevati morebitno navzkrižno toksičnost drugih zdravil.

Neželeni učinki

Iz živčnega sistema in čutnih organov: encefalopatija, levkoencefalopatija (zlasti pri bolnikih po obsevanju možganov), omotica, glavobol, zamegljen vid, zaspanost, afazija, bolečine v hrbtu, togost mišic na zadnji strani vratu, krči, paraliza, hemipareza, pareza, dizartrija; pri visokih odmerkih: prehodna okvara kognitivne funkcije, čustvena labilnost; neobičajna kranialna občutljivost; v nekaterih primerih - utrujenost, šibkost, zmedenost, ataksija, tremor, razdražljivost, koma; konjunktivitis, pretirano solzenje, katarakta, fotofobija, kortikalna slepota (pri visokih odmerkih).

Ker kardiovaskularni sistem (hematopoeza, hemostaza): anemija, levkopenija, trombocitopenija, pan pancitopenija, nevtropenija, limfopenija (zlasti T-limfociti), eozinofilija, agranulocitoza, pospešek ESR, limfadenopatija, limfoproliferativne bolezni; levkopenija; redko - perikarditis, perikardialni izliv, hipotenzija, trombembolične spremembe (arterijska tromboza, cerebralna tromboza, globoka venska tromboza, tromboza ledvičnih ven, tromboza mrežnice, tromboflebitis, pljučna embolija).

Na strani dihalnega sistema: redko - intersticijski pneumonitis, pljučna fibroza, poslabšanje pljučnih okužb, respiratorna odpoved, alveolitis, intersticijski pneumonitis (vključno s smrtnim izidom), KOPB.

Na strani prebavil: gingivitis, faringitis, ulcerozni stomatitis, anoreksija, slabost, bruhanje, driska, težave pri požiranju, melena, hematemezija, razjede sluznice prebavil, gastrointestinalne krvavitve, enteritis, poškodbe jeter, fibroza in ciroza, akutni hepatitis odpoved jeter, hipoalbuminemija, povečana aktivnost jetrnih transaminaz (verjetnost se poveča pri bolnikih, ki prejemajo neprekinjeno ali dolgotrajno zdravljenje), pankreatitis.

Iz urogenitalnega sistema: cistitis, nefropatije, renalne insuficience, azotemija, hematurija, proteinurija, hiperurikemije ali izražena nefropatije, dismenoreje, nestabilno oligospermije, motnje proces oogeneza in spermatogeneza, fetalnih okvar, zmanjšanje libida, impotenca, dismenoreje, nožnični izločki ginekomastija, neplodnosti spontani splav, smrt ploda.

Za kožo: eritem kože, srbenje, izpadanje las (redko), svetlobo, ekhimozah, aknam podoben izpuščaj, odrgnine, peeling, ali de-pigmentacije kože, mehurji, folikulitis, teleangiektazijo, toksična epidermalna nekroliza, Stevens - Johnsonov sindrom, razjeda in nekroze kože, eksfoliativnega dermatitisa.

Alergijske reakcije: zvišana telesna temperatura, mrzlica, izpuščaj, urtikarija, anafilaksija.

Drugo: imunosupresija, okužbe: smrtno nevarne oportunistične okužbe (vključno s pljučnico s Pneumocystisom), CMV (vključno s pljučnico CMV), sepso (vključno s smrtjo), nokardioza, histoplazmoza, kriptokokoza, okužbe ki jih povzročajo Herpes zoster in Herpes simplex (vključno z diseminirano), osteoporoza, artralgija, bolečine v hrbtu, mialgija, osteonekroza, zlomi, vaskulitis, diabetes mellitus, limfom (vključno z reverzibilnim), sindrom tumorske lize, mehka nekroza tkiva, nenadna smrt. Pri zdravljenju revmatoidnega artritisa: več kot 10% - povečana aktivnost "jetrnih" transaminaz, slabost, bruhanje; 3-10% - stomatitis, trombocitopenija (manj kot 100 tisoč / μl); 1-3% - kožni izpuščaj, srbenje, dermatitis, driska, alopecija, levkopenija (manj kot 3000 / μl), pancitopenija, omotica, intersticijski pneumonitis; drugo - zmanjšanje hematokrita, glavobol, okužbe (vključno z zgornjim dihalnim traktom), anoreksija, artralgija, bolečina v prsih, kašelj, disurija, nelagodje v očeh, krvavitev iz nosu, vročina, pretirano znojenje, tinitus, vaginalno označite. Pri zdravljenju psoriaze: alopecija, fotosenzitivnost, pekoč občutek kože, boleče erozivne plakete na koži. Pri zdravljenju juvenilnega revmatoidnega artritisa: povecana aktivnost jetrnih transaminaz (14%), okvarjena delovanje prebavil (11%), vklj. slabost, bruhanje, driska, stomatitis (2%), levkopenija (2%), glavobol (1,2%), alopecija (0,5%), omotica (0,2%), kožni izpuščaj (0,2%).

Preveliko odmerjanje

Simptomi: Ni posebnih simptomov. Diagnosticiran z vsebnostjo metotreksata v plazmi.

Zdravljenje: takojšnja uporaba kalcijevega folinata za nevtralizacijo mielotoksičnega učinka metotreksata (peroralno, intramuskularno ali intravensko). Odmerek kalcijevih folinatov mora biti vsaj enak odmerku metotreksata, zato ga je treba vnesti v prvi uri; nadaljnji odmerki se dajo po potrebi. Povečajo hidracijo organizma, alkalizirajo urin, da bi se izognili obarjanju zdravila in njegovih metabolitov v sečilih.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Okrepljeno in podaljšano delovanje metotreksata, ki vodi do zastrupitve, je olajšano s hkratno uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil, barbituratov, sulfonamidov, kortikosteroidov, tetraciklinov, trimetoprima, kloramfenikola, para-aminobenzojske in para-amino-hipurne kisline, probenecida. Poveča koncentracijo sečne kisline v krvi, zato je pri zdravljenju bolnikov s sočasno hiperurikemijo in protinom morda potrebna prilagoditev odmerka artritisnih zdravil (alopurinola, kolhicina, sulfinpirazona); uporaba urikozuricheskih artritisnih zdravil lahko poveca tveganje za nefropatijo, povezano z vecjo tvorbo sečne kisline med zdravljenjem z metotreksatom (bolje je uporabljati alopurinol). NSAID-i v ozadju visokih odmerkov metotreksata povečajo koncentracijo in upočasnijo izločanje slednjih, kar lahko privede do smrti zaradi hude hematološke in gastrointestinalne zastrupitve. Priporočljivo je, da prenehate jemati fenilbutazon v trajanju 7-12 dni, piroksikam 10 dni, diflunisal in indometacin 24-48 ur, ketoprofen in nesteroidna protivnetna zdravila s kratkim T1 / 2 za 12-24 ur pred infuzijo metotreksata v zmernih in velikih odmerkih ter za t vsaj 12 ur (odvisno od koncentracije metotreksata v krvi) po zaključku. Previdnost je potrebna pri kombiniranju nesteroidnih protivnetnih zdravil z nizkimi odmerki metotreksata (možno zmanjšanje odstranitve metotreksata z ledvičnimi tubuli). Zdravila, ki zavirajo tubularno sekrecijo (na primer probenecid), povečajo toksičnost metotreksata z zmanjšanjem njegovega izločanja z ledvicami. Retinoidi, azatioprin, sulfasalazin, etanol in druga hepatotoksična zdravila povečujejo tveganje za razvoj hepatotoksičnosti. Zdravila, ki vsebujejo folate (vključno z multivitamini), zmanjšujejo toksični učinek metotreksata na kostni mozeg. Asparaginaza zmanjšuje resnost protitumorskega učinka metotreksata z zaviranjem celične replikacije. Anestezija z dušikovim oksidom lahko vodi do razvoja nepredvidljive hude mielosupresije in stomatitisa. Aciklovir za parenteralno uporabo na podlagi intratekalne uporabe metotreksata poveča tveganje za nevrološke motnje. Folna kislina in njeni derivati ​​zmanjšujejo učinkovitost. Izboljša učinek posrednih antikoagulantov (kumarin ali derivati ​​indanediona) in poveča tveganje za krvavitev. Penicilinska zdravila zmanjšajo ledvični očistek metotreksata. S hkratno uporabo metotreksata in asparaginaze je mogoče blokirati delovanje metotreksata. Neomicin (za peroralno uporabo) lahko zmanjša absorpcijo metotreksata (za peroralno uporabo). Zdravila, ki povzročajo patološke spremembe v krvi, povečajo levkopenijo in / ali trombocitopenijo, če imajo ta zdravila enak učinek na delovanje kostnega mozga kot metotreksat. Druga zdravila, ki zavirajo delovanje kostnega mozga ali radioterapijo, okrepijo učinek in zavirajo delovanje kostnega mozga. Možen sinergijski citotoksični učinek s citarabinom ob hkratni uporabi. Pri nekaj bolnikih s psoriazo ali glivično mikozo, ki so jih zdravili z metotreksatom v kombinaciji s terapijo PUVA (metoksen in UVA), je bil ugotovljen kožni rak. Kombinacija z radioterapijo lahko poveča tveganje za depresijo kostnega mozga. V kombinaciji z živimi virusnimi cepivi lahko povzroči okrepitev procesa replikacije cepilnega virusa, povečanje neželenih učinkov cepiva in zmanjšanje proizvodnje protiteles kot odziv na dajanje živih in inaktiviranih cepiv.

Funkcije aplikacije

Nezaščitene kože ne izpostavljajte dolgotrajnemu izpostavljanju soncu ali zlorabi UV-žarnice (možna je fotosenzitivna reakcija). Potrebno je zavrniti cepljenje (če ga zdravnik ne odobri) v razponu od 3 do 12 mesecev po jemanju zdravila; Drugi družinski člani pacienta, ki živijo z njim, ne smejo biti cepljeni s peroralnim cepivom proti otroški paralizi (izogibajte se stiku z ljudmi, ki so prejeli cepivo proti otroški paralizi, ali nosite zaščitno masko, ki prekriva nos in usta).

Varnostni ukrepi

Med zdravljenjem z metotreksatom in po njem se je treba izogibati (za moške - 3 mesece po zdravljenju, pri ženskah - vsaj en cikel ovulacije). Po zdravljenju z metotreksatom je uporaba kalcijevega folinata priporočljiva za zmanjšanje toksičnih učinkov visokih odmerkov zdravila. Za pravočasno odkrivanje simptomov zastrupitve je potrebno spremljati stanje periferne krvi (število levkocitov in trombocitov: najprej vsak drugi dan, nato vsakih 3-5 dni v prvem mesecu, nato enkrat vsakih 7-10 dni, med remisijo - enkrat na 1-2 transaminaza jeter, delovanje ledvic, redno fluoroskopijo organov prsnega koša. Spremljanje stanja hematopoeze kostnega mozga je priporočljivo pred zdravljenjem, 1-krat v obdobju zdravljenja in na koncu tečaja. Z razvojem driske in ulceroznega stomatitisa je treba zdravljenje z metotreksatom prekiniti zaradi visokega tveganja za hemoragični enteritis in perforacije črevesne stene.

Metotreksat lahko povzroči nastanek simptomov akutne ali kronične hepatotoksičnosti (vključno z fibrozo in cirozo jeter). Kronična hepatotoksičnost se običajno pojavi po dolgotrajni uporabi metotreksata (običajno 2 ali več let) ali pa je dosežen skupni kumulativni odmerek vsaj 1,5 g in lahko privede do neugodnega izida. Hepatotoksični učinek je lahko tudi posledica obremenjene anamneze (alkoholizem, debelost, diabetes mellitus) in starost. Za objektivizacijo delovanja jeter in biokemičnih parametrov je priporočljivo opraviti jetrno biopsijo pred ali po 2-4 mesecih po začetku zdravljenja; s skupnim kumulativnim odmerkom 1,5 g in po vsakih dodatnih 1–1,5 g. Z zmerno fibrozo jeter ali katero koli stopnjo ciroze se terapija z metotreksatom prekine; Pri blagi fibrozi se običajno priporoča ponovitev biopsije po 6 mesecih. Med začetnim zdravljenjem so možne manjše histološke spremembe v jetrih (manjše portalno vnetje in spremembe maščob), kar ni razlog za zavrnitev ali prekinitev zdravljenja, vendar kaže na potrebo po previdnosti pri uporabi zdravila.

Vpliv na sposobnost vožnje motornih vozil in drugih potencialno nevarnih strojev. Glede na možnost takšnih neželenih učinkov, kot so omotica, zmedenost in zaspanost, je priporočljivo, da se pri uporabi metotreksata vzdržijo nadzora nad vozili in delo z mehanizmi.

Obrazec za sprostitev

10 tablet v pretisnem omotu. Na 2 pretisnih omotih skupaj z navodili za nanašanje se pakiramo iz kartona.

Pogoji skladiščenja

Hraniti na mestu, ki je zaščiteno pred vlago in svetlobo pri temperaturi do 25 ° C.

Hraniti izven dosega otrok.

Rok trajanja

Ne uporabljajte po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na embalaži.