Metotreksat za revmatoidni artritis

Revmatoidni artritis je kronična bolezen avtoimunske narave, ki prizadene sklepna tkiva in vodi do uničenja hrustanca in kosti. Praviloma so prizadeti parni sklepi okončin rok in nog: roke, komolci, kolena, gležnji, gležnji.

Vzroki bolezni še niso bili preučeni, čeprav je bilo dokazano, da je glavni vir razvoja vnetnega procesa okvara imunskega sistema. Telo začne proizvajati protitelesa, katerih namen je uničiti lastna tkiva. Pri kopičenju velikega števila takšnih protiteles se "napadi" na sklepe povečajo, kar vodi do njihove deformacije, omejenih mišično-skeletnih funkcij in posledično invalidnosti.

Zdravljenje revmatoidnega artritisa

Zdravljenje revmatoidnega artritisa je zapleteno zaradi težav pri diagnosticiranju v zgodnjih fazah. Oseba lahko vodi aktivno življenje, ne da bi sploh vedela za problem, ki se je pojavil. In čeprav bolezen spada v kategorijo neozdravljivih, lahko sodobne metode zdravljenja bistveno ublažijo bolnikovo stanje, odstranijo bolečine in preprečijo razvoj resnih zapletov.

Zdravila, ki se uporabljajo v današnji medicinski praksi, so razdeljena na dva glavna tipa: protivnetno in imunosupresivno. Prvi odstranijo vnetje in bolečine, slednji zavirajo imunske odzive, s čimer zavirajo proizvodnjo protiteles in zavirajo nadaljnje napredovanje bolezni. Eno izmed najbolj učinkovitih orodij, ki se uporabljajo v boju proti revmatoidnemu artritisu, je metotreksat.

Video spodaj vsebuje informacije o revmatoidnem artritisu, njegovih simptomih in diagnozi. Ukvarja se tudi z zdravljenjem te bolezni, vključno z metotreksatom, zdravilom z dokazano učinkovitostjo.

Mehanizem delovanja

Zdravilo povzroča številne kemijske reakcije v telesu, katerih cilj je odkup avtoimunskih procesov, ki povzročajo vnetje sklepov. Metotreksat ima citotoksični učinek in ima teratogene lastnosti, ki preprečujejo razvoj erozije sklepnih površin. Celice, odgovorne za tvorbo protiteles, umrejo in opazimo stabilen terapevtski rezultat. Simptomi, ki so značilni za revmatoidni artritis, izginejo - pacient čuti izrazito izboljšanje počutja.

Postopek zdravljenja z metotreksatom je dolg in v nekaterih primerih predpisan celo za celo življenje. Vidni učinek se razvije le po redni uporabi 2-3 mesece. Za prilagoditev odmerka in spremljanje sprememb bolnikovega stanja je potreben načrtovan obisk revmatologa vsaj 1-krat v 3 mesecih.

Metotreksat se učinkovito kombinira z drugimi zdravili. Priljubljene kombinacije:

• Metotreksat + nesteroidna skupina (celekoksib, meloksikam). Cilj - hitra lokalizacija bolečine.
• Metotreksat + biološka sredstva (Rituksimab, Infliksimab). Uporaba takšnega tandema omogoča ne le odstranitev vnetnega procesa, temveč tudi zaščito sklepov pred uničenjem.

Uporaba

Navodila za uporabo pri revmatoidnem artritisu Metotreksat vključuje več možnosti za njegovo dajanje: v obliki tablet in injekcij. Injekcije predpisujemo v primeru nizke absorpcije zdravila iz črevesja, bruhanja, slabosti in želodčnih krčev. Odmerek zdravila se določi za vsakega bolnika posebej, odvisno od stopnje bolezni, njene faze (aktivna, obdobje remisije), stopnje proizvodnje protiteles v telesu.

Zdravilo se jemlje 1-krat na teden, za boljšo prebavljivost pa se tedenski odmerek razdeli v tri faze z intervalom med 12-urnimi odmerki. Povprečni odmerek zdravila je 7,5-25 mg 7 dni. Postopoma se masa snovi poveča, da se doseže optimalno ravnovesje med stranskimi učinki, ki se pojavijo, in zmanjšanjem bolečine. Navzven se pozitivna dinamika izraža v zmanjšanju otekanja in rdečice sklepov, izboljšanju njihove mobilnosti, boljši toleranci bolnika za fizične napore.

Dan po zaužitju naslednjega odmerka metotreksata je treba jemati folno kislino.

Če zdravilo iz določenega razloga ni bilo vzeto pravočasno, je zamujeni dan izključen iz urnika. V nobenem primeru ne morete podvojiti odmerka v naslednjem tedenskem vstopu, da se izognete resnim zapletom.

Kontraindikacije

Metotreksat ima številne kontraindikacije. Njegov sprejem je kontraindiciran v naslednjih primerih:

• povečana individualna občutljivost za zdravilo;
• nosečnost in dojenje;
• tuberkuloza;
• HIV;
• alkoholizem;
• odpoved ledvic;
• želodčna razjeda;
• hepatitis;
• ciroza jeter;
• onkologija;
• radioterapija;
• krvna diskrazija;
• protin.

Tudi v obdobju zdravljenja se je treba izogibati dolgotrajni izpostavljenosti soncu in omejiti uporabo zdravil s hepatotoksičnostjo. Preveč stresa na jetra lahko povzroči resne motnje. Prepovedano je uporabljati to zdravilo zelo starejšim in majhnim otrokom.

Spočetje se ne priporoča tako med zdravljenjem kot na koncu tečaja. Pri moških je obdobje obnove telesa 2-3 mesece, za ženske pa vsaj en cikel ovulacije. Za hitrejše in kakovostnejše izločanje toksinov se običajno daje kalcijev folinat (intramuskularno ali intravensko injiciran s potokom).

Med obdobjem zdravljenja se je treba izogibati cepljenju z virusnimi cepivi in ​​izogibati se stiku z ljudmi, ki so bili pred kratkim cepljeni proti otroški paralizi.

Neželeni učinki

Kljub nesporni učinkovitosti, lahko metotreksat, če se uporablja nepravilno ali zaradi posameznih značilnosti organizma, povzroči naslednje neželene učinke:

• zmanjšanje ravni levkocitov in rdečih krvničk v krvi;
• bolezni jeter in prebavil;
• pojav kratkovidnosti in suhega kašlja;
• hude nalezljive bolezni;
• kožni izpuščaj;
• stomatitis;
• napake v trebušni slinavki;
• neravnovesje obtočnega sistema;
• anemija;
• izpadanje las;
• slabost;
• driska;
• splošno slabo počutje in utrujenost.

Pomembno je razumeti, da je odstotek verjetnosti razvoja nekaterih stranskih učinkov drugačen za vse bolnike, vendar pa v vsakem primeru večina simptomov z zgornjega seznama izgine po koncu zdravljenja.

Metotreksat je ključno zdravilo pri zdravljenju revmatoidnega artritisa. V odstotkih je pozitiven rezultat opažen pri 80% bolnikov, preostalih 20% pa delno opusti simptome bolezni ali so popolnoma neobčutljivi na to zdravilo.

Glede na to, da ima orodje zaviralni učinek na imunski sistem in povečuje tveganje za pojavnost različnih okužb, je priporočljivo začasno prekiniti njegov sprejem s trajno normalizacijo kliničnih simptomov.

Ocene

Že 10 let trpim za revmatoidnim artritisom. Pred dvema letoma sem začel jemati metotreksat v fazi druge stopnje vnetne aktivnosti. Odmerek od 2,5 mg na teden se je postopoma povečal na 12 mg na teden in v tej količini je bil porabljen 1,4 leta. Neželeni učinki, slabost, driska in kožni izpuščaji (majhne akne v predelu lica in na čelu) me občasno mučijo. Ko se stanje bolj ali manj normalizira, je zdravnik zmanjšal odmerek na 10 mg na teden, kar jemljem zdaj. Popolna mobilnost se ni okrepila (bolečine v kolenskih sklepih), vendar je izboljšanje.

Svetlana, 30 let

Trpim zaradi te grozne bolezni polovico svojega življenja, od 14 let. Prebil se je skozi vse kroge pekla - divje bolečine v kolenih in komolcih, šepavost, invalidnost. Ne glede na droge, ki jih je popila (voltaren, plaquenil, arva, prednisalone), raztrgala tauredon, izčrpala tekočino iz kolena - to je bilo vse. Pred enim letom sem začel piti metotreksat, odmerek je prevelik (15 mg na teden), vendar se počutim bolje, vsaj ne bom več šepal in spal ponoči. Kupujem točno avstrijsko proizvodnjo, ni tako težka za želodec.

Vse se je začelo z bolečino v rokah, dolgo časa sem hodila k zdravnikom, dokler mi niso diagnosticirali revmatoidnega artritisa. Zavrnil je sulfasalazin, artrophon in diklofenak, vendar ni dal nobenih posebnih rezultatov. Zdaj jemljem metotreksat (3 tablete na teden) 2 leti, bolečina se je zmanjšala, vendar, da bi zjutraj zjutraj zjutraj zagnala roke, vzamem 1 tableto indometacina za noč. V paralelnem športu, hoje celo s silo, včasih naredim obloge z dimeksidom.

Metotreksat (metotreksat)

Vsebina

Strukturna formula

Rusko ime

Latinsko ime snovi Metotreksat

Kemijsko ime

N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] metilamino] benzoil] -L-glutaminska kislina (in v obliki dinatrijeve soli)

Bruto formula

Farmakološka skupina snovi Metotreksat

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS koda

Značilnosti snovi Metotreksat

Antimetabolitna skupina strukturnih analogov folne kisline. Rumeni ali oranžno rumeni kristalni prah. Praktično netopen v vodi in alkoholu, higroskopičen in nestabilen pri delovanju svetlobe. Na voljo v obliki liofilizirane porozne mase od rumene do rumeno rjave barve, topne v vodi. Molekulska masa 454,45.

Farmakologija

Inhibira dihidrofolat reduktazo (DHF), ki pretvarja dihidrofolno kislino v tetrahidrofolsko kislino, ki je donor ene ogljikove skupine pri sintezi purinskih nukleotidov in timidilata, potrebnih za sintezo DNA. Poleg tega se metotreksat v celici podvrže poliglutaminiranju, da se tvorijo presnovki, ki imajo inhibitorni učinek ne samo na DHF, temveč tudi na druge folatno odvisne encime, vključno s transamilazo s timidilat sintetazo, 5-aminoimidazol-4-karboksamidorid-nukleotidom (AICAR).

Zavira sintezo in obnavljanje DNA, celična mitoza, v manjši meri vpliva na sintezo RNA in beljakovin. Ima specifičnost S-faze, deluje proti tkivom z visoko proliferativno aktivnostjo celic, zavira rast malignih tumorjev. Najbolj občutljive so aktivne celice tumorjev, kot tudi kostni mozeg, zarodek, sluznice ustne votline, črevesja, mehurja.

Ima citotoksični učinek, ima teratogene lastnosti.

V študijah o rakotvornosti je bilo ugotovljeno, da metotreksat povzroča kromosomske poškodbe v somatskih celicah živali in človeških celic kostnega mozga, vendar to ni omogočilo sklepanja končnih ugotovitev o rakotvornosti zdravila.

Učinkovitost metotreksata pri zdravljenju bronhialne astme (steroidne odvisnosti), Crohnove bolezni, kroničnega ulceroznega kolitisa, glivične mikoze (pozne faze), Reiterjevega sindroma, retikularne eritroderme (Sézaryjevega sindroma), psoriatičnega artritisa, juvenilnega revmatoidnega artritisa, za preprečevanje presaditve srca, za preprečevanje bolezni srca, za zdravljenje bolezni srca.

Po zaužitju v odmerku 30 mg / m 2 in spodaj se hitro in popolnoma absorbira iz prebavil (biološka uporabnost približno 60%). Pri otrocih z levkemijo se stopnja absorpcije giblje med 23 in 95%. Absorpcija se pri preseganju odmerka 80 mg / m 2 (verjetno zaradi učinka nasičenja) znatno zmanjša. C_maks doseže v 1-2 urah pri peroralnem dajanju in po 30–60 minutah z uporabo i / m. Vnos hrane upočasni čas, potreben za doseganje C_maks, približno 30 minut, vendar se raven absorpcije in biološke uporabnosti ne spremeni.

Po uvedbi v / v hitro se porazdeli v volumen, ki je enak celotnemu volumnu telesnih tekočin. Začetni volumen porazdelitve je 0,18 l / kg (18% telesne mase), ravnovesni volumen porazdelitve je 0,4–0,8 l / kg (40–80% telesne mase).

50–60% metotreksata, ki kroži v vaskularni postelji, je povezano z beljakovinami (predvsem albuminom).

Skozi BBB, če ga dajemo oralno ali parenteralno, preide le v omejenem obsegu (odvisno od odmerka); po intratekalni uporabi v znatnih količinah vstopi v sistemski krvni obtok. Izloča se v materino mleko, prehaja skozi placento (ima teratogeni učinek na plod).

Metabolizirajo se v jetrnih celicah in drugih celicah, da se tvorijo poliglutamati (inhibitorji DHF in timidilat sintetaze), ki jih lahko pretvorimo v metotreksat z delovanjem hidrolaz. Delno metabolizira črevesna mikroflora (po zaužitju). Manjša količina derivatov poliglutamina se dolgo zadrži v tkivih. Čas zadrževanja in trajanje delovanja teh aktivnih presnovkov sta odvisna od tipa celice, tkiva in vrste tumorja. Rahlo se presnavlja (pri jemanju običajnih odmerkov) na 7-hidroksimetotreksat (topnost v vodi je 3-5 krat manjša kot pri metotreksatu). Kopičenje tega metabolita se pojavi pri jemanju velikih odmerkov metotreksata, predpisanih za zdravljenje osteosarkoma.

Končni t_1/2 odmerek odvisen in je 3-10 ur z uvedbo nizkih in 8-15 ur - visokih odmerkov metotreksata. 80–90% v / v uporabljenega odmerka se ledvica izloči nespremenjeno z glomerularno filtracijo in aktivno tubularno sekrecijo v 24 urah in manj kot 10% iz žolča. Očistek metotreksata je zelo različen, z visokimi odmerki se zmanjša.

Odstranitev zdravila pri bolnikih s hudo ascitesom ali izlivom v plevralno tekočino je počasna.

Uporaba snovi Metotreksat

Korionski karcinom maternice, akutna limfocitna levkemija, tumorji CNS (levkemidna infiltracija možganskih ovojnic), rak dojke, rak glave in vratu, rak pljuč, mehur, želodec; Hodgkinova bolezen, ne-Hodgkinov limfom, retinoblastom, osteosarkom, Ewingov sarkom, sarkom mehkih tkiv; refraktorna luskavica (samo z ugotovljeno diagnozo v primeru odpornosti na druge vrste zdravljenja), revmatoidni artritis.

Kontraindikacije

Preobčutljivost, imunska pomanjkljivost, anemija (vključno s hipo- in aplastičnim), levkopenija, trombocitopenija, levkemija s hemoragičnim sindromom, odpoved jeter ali ledvic.

Omejitve uporabe. T

Nalezljive bolezni, razjede ustne votline in prebavila, nedavna operacija, protin ali ledvični kamni v zgodovini (tveganje hiperurikemije), starejši in otroštvo.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

V nosečnosti je kontraindicirana (lahko povzroči smrt ploda ali povzroči prirojene deformacije).

Kategorija delovanja na plod s strani FDA - X.

V času zdravljenja je treba prenehati dojiti.

Neželeni učinki metotreksata

Iz živčnega sistema in čutnih organov: encefalopatija (zlasti z uvedbo večkratnih intratekalnih odmerkov, kot tudi pri bolnikih po obsevanju možganov), omotica, glavobol, zamegljen vid, zaspanost, afazija, bolečina v hrbtu, otrdelost mišičnega dela vratu, konvulzije, paraliza, hemipareza; v nekaterih primerih - utrujenost, šibkost, zmedenost, ataksija, tremor, razdražljivost, koma; konjunktivitis, pretirano solzenje, katarakta, fotofobija, kortikalna slepota (pri visokih odmerkih).

Ker srčno-žilni sistem (kri, hemostaza): anemija, levkopenija, trombocitopenija, nevtropenija, limfopenija (zlasti T-limfociti), hipogamaglobulinemija, krvavitev, septikemija zaradi levkopenije; redko - perikarditis, perikardialni izliv, hipotenzija, tromboembolične spremembe (arterijska tromboza, cerebralna tromboza, globoka venska tromboza, tromboza ledvičnih ven, tromboflebitis, pljučna embolija).

Na strani dihalnega sistema: redko - intersticijski pneumonitis, pljučna fibroza, poslabšanje pljučnih okužb.

Pri gastrointestinalnem traktu: gingivitis, faringitis, ulcerozni stomatitis, anoreksija, slabost, bruhanje, driska, težave pri požiranju, melena, razjede sluznice prebavil, gastrointestinalne krvavitve, enteritis, poškodbe jeter, fibroza in ciroza jeter (povečana verjetnost pri bolnikih t neprekinjeno ali dolgotrajno zdravljenje).

Na delu urogenitalnega sistema: cistitis, nefropatija, azotemija, hematurija, hiperurikemija ali huda nefropatija, dismenoreja, nestabilna oligospermija, motena oogeneza in spermatogeneza, okvare ploda.

Za kožo: eritem kože, srbenje, izpadanje las (redko), fotosenzibilnostne, ekhimozah, akne, kot so izpuščaj, odrgnine, piling, ali de-pigmentaciji kože, mehurji, folikulitis, teleangiektazijo, toksična epidermalna nekroliza, Stevens - Johnson.

Alergijske reakcije: zvišana telesna temperatura, mrzlica, izpuščaj, urtikarija, anafilaksija.

Drugo: imunosupresija, redko - oportunistična okužba (bakterijska, virusna, glivična, protozojska), osteoporoza, vaskulitis.

Interakcija

Okrepljeno in podaljšano delovanje metotreksata, ki vodi do zastrupitve, je olajšano s hkratno uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil, barbituratov, sulfonamidov, kortikosteroidov, tetraciklinov, trimetoprima, kloramfenikola, para-aminobenzojske in para-amino-hipurične kisline, probenecida. Folna kislina in njeni derivati ​​zmanjšujejo učinkovitost. Izboljša učinek posrednih antikoagulantov (kumarin ali derivati ​​indanediona) in poveča tveganje za krvavitev. Penicilinska zdravila zmanjšajo ledvični očistek metotreksata. S hkratno uporabo metotreksata in asparaginaze je mogoče blokirati delovanje metotreksata. Neomicin (za peroralno uporabo) lahko zmanjša absorpcijo metotreksata (za peroralno uporabo). Zdravila, ki povzročajo patološke spremembe v krvi, povečajo levkopenijo in / ali trombocitopenijo, če imajo ta zdravila enak učinek na delovanje kostnega mozga kot metotreksat. Druga zdravila, ki zavirajo delovanje kostnega mozga ali radioterapijo, okrepijo učinek in zavirajo delovanje kostnega mozga. Možen sinergijski citotoksični učinek s citarabinom ob hkratni uporabi. S hkratno uporabo metotreksata (intratekalno) z aciklovirjem (parenteralno) so možne nevrološke motnje. V kombinaciji z živimi virusnimi cepivi lahko povzroči okrepitev procesa replikacije cepilnega virusa, povečanje neželenih učinkov cepiva in zmanjšanje proizvodnje protiteles kot odziv na dajanje živih in inaktiviranih cepiv.

Preveliko odmerjanje

Simptomi: Ni posebnih simptomov.

Zdravljenje: takojšnja uporaba kalcijevega folinata za nevtralizacijo mielotoksičnega učinka metotreksata (peroralno, intramuskularno ali intravensko). Odmerek kalcijevih folinatov mora biti vsaj enak odmerku metotreksata, zato ga je treba vnesti v prvi uri; nadaljnji odmerki se dajo po potrebi. Povečajo hidracijo organizma, alkalizirajo urin, da bi se izognili obarjanju zdravila in njegovih metabolitov v sečilih.

Pot uporabe

Inside, parenteralno (v / m, iv, intraarterialno, intratekalno), odvisno od dokazov.

Previdnostni ukrepi Metotreksat

Nanesite pod skrbnim zdravniškim nadzorom. Za pravočasno zaznavanje simptomov zastrupitve je treba spremljati stanje periferne krvi (število levkocitov in trombocitov: najprej vsak drugi dan, nato vsake 3 do 5 dni v prvem mesecu, nato enkrat vsakih 7-10 dni, med remisijo - enkrat na 1-2 transmainaze jeter, delovanje ledvic, redno fluoroskopijo organov prsnega koša. Zdravljenje z metotreksatom se ustavi, če je število limfocitov v krvi manjše od 1,5 · 10 9 / l, število nevtrofilcev je manjše od 0,2 · 10 9 / l, število trombocitov je manjše od 75 · 10 9 / l. Povečanje ravni kreatinina za 50% ali več prvotne vsebine zahteva ponavljajoče se merjenje očistka kreatinina. Povečanje ravni bilirubina zahteva intenzivno razstrupljanje. Študija hematopoeze kostnega mozga je priporočena pred zdravljenjem, 1-krat v obdobju zdravljenja in na koncu tečaja. Stopnja metotreksata v plazmi se določi takoj po koncu infuzije, kot tudi po 24, 48 in 72 urah (za odkrivanje znakov zastrupitve, ki se ustavi z dajanjem kalcijevega folinata).

Med zdravljenjem z visokimi in visokimi odmerki je treba nadzorovati pH urina (reakcija mora biti alkalna na dan dajanja in v naslednjih 2–3 dneh). V ta namen se IV. Dan injicira mešanica 40 ml 4,2-odstotne raztopine natrijevega bikarbonata in 400–800 ml izotonične raztopine natrijevega klorida na dan zdravljenja in v naslednjih 2–3 dneh. Zdravljenje z metotreksatom v visokih in visokih odmerkih je kombinirano z okrepljeno hidracijo (do 2 litra tekočine na dan).

Posebno pozornost je treba posvetiti primerom zmanjšanja hematopoetske funkcije kostnega mozga, ki je posledica uporabe radioterapije, kemoterapije ali dolgotrajne uporabe nekaterih zdravil (sulfonamidi, derivati ​​amidopirina, kloramfenikol, indometacin). V takih primerih se splošno stanje ponavadi poslabša, kar predstavlja največjo nevarnost za bolnike mlajše in starejše starosti.

Z razvojem driske in ulceroznega stomatitisa je treba zdravljenje z metotreksatom prekiniti, sicer lahko povzroči nastanek hemoragičnega enteritisa. Če obstajajo znaki pljučne toksičnosti (zlasti suhi kašelj brez sputuma), je priporočljivo ukiniti zdravljenje z metotreksatom, ker obstaja tveganje za možne ireverzibilne toksične učinke na pljuča. Previdno se predpisuje bolnikom z okvarjenim delovanjem jeter in / ali ledvic (zmanjšajte odmerek).

Treba se je izogibati uporabi alkohola in drog s hepatotoksičnostjo njihova uporaba pri zdravljenju metotreksata poveča tveganje za poškodbe jeter; dolgo bivanje na soncu. Pri kombiniranem zdravljenju je treba vsako zdravilo vzeti ob predvidenem času; z izpuščenim odmerkom, se zdravilo ne vzame, odmerek se ne podvoji.

V obdobju zdravljenja ni priporočljivo cepljenje z virusnimi cepivi, zato se je treba izogibati stiku z ljudmi, ki so prejeli cepivo proti otroški ohromelosti in bolnikih z bakterijskimi okužbami. Živih cepiv z virusom se ne sme uporabljati pri bolnikih z levkemijo v fazi remisije vsaj 3 mesece po zadnjem kemoterapiji. Imunizacijo s peroralnim cepivom proti otroški paralizi za ljudi, ki so v tesnem stiku s takšnim pacientom, zlasti družinskimi člani, je treba odložiti.

Znaki zatiranja funkcije kostnega mozga, nenavadne krvavitve ali krvavitve, črne blazinice, kri v urinu ali blatu ali izostritev rdečih madežev na koži zahtevajo takojšnje zdravniško posvetovanje.

Pazite, da se ne poškodujete z ostrimi predmeti (varnostnimi britvami, škarjami), se izogibajte športnim stikom ali drugim situacijam, kjer lahko pride do krvavitve ali poškodb.

Prisotnost ascitesa, plevralnih eksudatov, izliva na področju operativnih ran prispeva k kopičenju metotreksata v tkivih in povečuje njegovo delovanje, kar lahko privede do zastrupitve telesa.

Zobne intervencije je treba, če je mogoče, zaključiti pred začetkom zdravljenja ali preložiti, dokler se ne normalizira krvna slika (po možnosti povečanje tveganja za mikrobne okužbe, upočasnitev procesa celjenja, krvavitev dlesni). Med zdravljenjem bodite previdni pri uporabi zobnih ščetk, nitk ali zobotrebcev.

Pri bolnikih s trombocitopenijo, ki se je razvila kot posledica uporabe metotreksata, je priporočljivo upoštevati posebne previdnostne ukrepe (omejitev pogostosti venske punkcije, zavrnitev intramuskularnih injekcij, izvajanje urina, blata in izločkov za okultno kri; preprečevanje zaprtja, zavračanje uporabe acetilsalicilne kisline itd.). ), z levkopenijo - skrbno spremljati razvoj okužb. Pri bolnikih z nevtropenijo s povišano temperaturo je treba uporabo antibiotikov začeti empirično.

Posebna navodila

Metotreksat za injiciranje v obliki liofiliziranega praška zaradi prisotnosti konzervansa ni primeren za intratekalno dajanje.

Med zdravljenjem z metotreksatom in po njem se je treba izogibati (za moške - 3 mesece po zdravljenju, pri ženskah - vsaj en cikel ovulacije). Po zdravljenju z metotreksatom je uporaba kalcijevega folinata priporočljiva za zmanjšanje toksičnih učinkov visokih odmerkov zdravila.

Treba je upoštevati potrebna pravila za uporabo in uničenje zdravila.

Mehanizem delovanja metotreksata

■ Vpliva na humoralni in celični imunski odziv, ki zavira proliferacijo T- in B-limfocitov.

■ Zavira aktivnost monocitov, fibroblastov.

■ Zmanjša sintezo IgG.

■ Zmanjšuje aktivnost makrofagov.

Zmanjša izražanje TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Zavira aktivnost dehidrofolat reduktaze.

■ inducira apoptozo imunokompetentnih celic.

■ Zmanjšuje aktivnost matriksnih metaloproteinaz.

Ima neposredne in posredne protivnetne učinke. Meta-analiza rezultatov s placebom nadzorovanih študij in praksa dolgoletne uporabe MT kažejo, da je učinkovitost MT v načinu monoterapije boljša od placeba in ni slabša od drugih DMARD in z zgodnjim RA učinkovitost MT ni slabša od učinkovitosti monoterapije z zaviralci TNF-α. Dolgotrajno zdravljenje MT prispeva k razvoju stabilnega kliničnega učinka, tako simptomatskega (zmanjšanje bolečine v sklepih, togost, izboljšanje funkcionalnega statusa) kot tudi bazičnega (zaviranje uničenja hrustanca in kosti). Uporaba MT z malo starim RA je učinkovitejša kot v napredni fazi. Bolniki z RA jemljejo zdravilo za daljše obdobje, ocenjeno na več let, kar je redko pri zdravljenju drugih DMARD. Takšna dolgotrajna terapija omogoča, da se zmanjša dnevna potreba po GKi NSAID, dokler ni popolnoma odpravljena. MT omogoča stabilizacijo ali upočasnitev napredovanja uničenja sklepov, bolj kot parenteralno zlato in azatioprin ter približno enako raven kot leflunomid ali ciklosporin A. Kombinira se z drugimi DMARD, biološkimi metodami genetskega inženiringa in prednizonom, ki vam omogoča doseganje večjo učinkovitost z enako stopnjo varnosti. Kombinacija s sulfasalazinom ni indicirana, ker ne vodi do povečanja učinkovitosti MT ali sulfasalazina. MT se zaužije subkutano in intramuskularno. Čeprav se najpogosteje jemlje oralno, mnogi raje uporabljajo parenteralni način dajanja, saj to poveča farmakološko aktivnost zdravila in spekter neželenih dogodkov se zmanjša. Uporaba MT se običajno začne s 7,5 mg / teden, ne glede na starost in prisotnost komorbidnih bolezni. Odmerek se postopoma poveča za 2,5 ali 5 mg / teden. Če se vnetna aktivnost ne zmanjša, se odmerek MT poveča na 20-25 mg / teden, pri nekaterih bolnikih pa na 30 mg / teden. Uporaba višjih odmerkov MT (15-25 mg / teden) je povezana z večjo učinkovitostjo z enako toleranco. Obdobje od začetka zdravljenja do videza pozitivnega učinka je običajno 4-6 tednov.

Neželeni učinki pri zdravljenju MT se pojavijo pri vsakem drugem bolniku. Razlog za to so različni vzroki in najpogosteje so povezani s pomanjkanjem folatov (zapletov v prebavilih), so manifestacije adenozno odvisnih reakcij (nodulez, nevrotoksičnost) ali reakcije, povezane s kopičenjem poliglutaminiranih metabolitov (hepatotoksičnost). Možni idiosinkratični in alergijski zapleti (pnevmonitis, makulopapuloza).

Dejavniki, ki vplivajo na pogostnost in resnost neželenih učinkov MT, vključujejo visok posamezni odmerek, dolgotrajno izpostavljenost, starost, odpoved ledvic, sočasno uporabo drugih antifolatov (Mclnnesetal., 2009), kot tudi celotni odmerek, način dajanja zdravila, način dajanja zdravila, ki se prenaša. bolezni (hepatitis, hemocitopenija) in obolenja (zloraba alkohola, poškodbe pljuč, jeter, ledvic). V istem načrtu, visceralna patologija osnovne bolezni (fibrozni alveolitis, fibroza jeter), funkcionalno stanje prizadetih organov in telesnih sistemov (hepatocelularna insuficienca, motnje delovanja ledvic), sočasno zdravljenje, individualna občutljivost (absorpcija, idiosinkrazija, učinek starosti) in nozološka oblika.

Najpogosteje se pojavijo zapleti zgornjih prebavil (mukozitis, erozivni stomatitis, slabost, bruhanje, bolečine v zgornjem delu trebuha, črevesna dispepsija, melena, razjede sluznice prebavil, hemoragični enterokolitis) in hiperfermentemija kot manifestacija hepatotoksičnosti zdravila.. Motnje jetrne fibroze, povzročene z MT, so redke pri bolnikih z rednim spremljanjem toksičnosti jeter. Kot pri biopsiji jeter ni potrebna študija za zdravljenje MT. Takšna študija se priporoča, če se med zdravljenjem MT in po njenem prenehanju razvije hepatocelularna insuficienca.

Preobčutljivi pnevmonitis je redki zaplet in ni odvisen od kumulativnega odmerka, starosti ali načina dajanja zdravila. V polovici primerov se pojavi v prvih 32 tednih zdravljenja. Ta zaplet spremlja kratka sapa in neproduktivni kašelj. Njegove klinične manifestacije je mogoče odpraviti z ukinitvijo zdravila in imenovanjem GK. Predisponirajoči dejavniki za razvoj pljučnice so starost in sladkorna bolezen. Pogosto ni opaziti napredovanja pnevmonitisa z izidom pri pljučni fibrozi.

Hematološki zapleti (levkopenija, trombocitopenija, megaloblastična anemija, pancitopenija) se pojavijo pri 3% bolnikov, zdravljenih z MT. Zdravilo je potencialno teratogeno, zato je treba kontracepcijo izvajati med jemanjem. Manj pogosti so nevroendokrine reakcije (glavobol, letargija, zvišana telesna temperatura, dismenoreja, vročinski vali, oligospermija), dodatek sekundarne (bakterijske, virusne, glivične, protozojske) okužbe, alergijske reakcije (srbenje kože, makulopapularni izpuščaj) in povečano izpadanje las, akutno odpoved ledvic, azotemija, bruto hematurija in ponavljajoče se nazalne krvavitve z normalnim številom trombocitov.

Za zmanjšanje tveganja za razvoj neželenih učinkov pri zdravljenju MT priporočamo skrbno spremljanje, parenteralno dajanje in vnos folne kisline. Uporaba MT z folno kislino lahko zmanjša tveganje za razvoj in resnost gastrointestinalnih, hematoloških stranskih učinkov ter prepreči razvoj mukozitisa ali povečanje aminotransferaz. Folna kislina je običajno predpisana za 1-3 μg / dan na dan brez MT. Zmanjšuje aktivnost MT, vendar se zdi, da je ta ukrep zanemarljiv in v bistvu ne vpliva na učinkovitost glavnega zdravila. Folinska kislina (levkovorin) pomaga tudi pri zmanjševanju folata in je bolj aktivna kot folna kislina. Namenjen je bolnikom z akutno razvito in izrazito toksičnostjo za MT.

Pri zdravljenju MT, kot tudi pri drugih citotoksičnih zdravilih, se razvije simptomski kompleks citotoksičnih bolezni. Njegove glavne manifestacije so oralni sindrom, mielosupresija, hepatitis, nekrotična enteropatija, epilacija. Oralni sindrom se kaže v otekanju ustne sluznice, manjši hiperkeratozi, ulceroznem stomatitisu. Mielosupresijo je treba diagnosticirati z levkopenijo.

Datum dodajanja: 2015-08-14; Ogledi: 351; DELOVANJE PISANJA NAROČILA

A. Mehanizem delovanja metotreksata.

Metotreksat zavira DHFR, izoliran iz celic sesalcev in bakterij,

kljub dejstvu, da običajno ne prodre v bakterijske celice [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Delovanje metotreksata je zelo specifično: povzroči 50% inhibicijo DHFR pri koncentraciji 10_9 M, pri kateri ne vpliva na noben drug encim.

Različne vrste dihidrofolat-reduktaze lahko katalizirajo obnovitev folata in dihidrofolata, čeprav dihidrofolat reagira z encimi vretenčarjev 4-10-krat hitreje kot folat. Hitrost izločanja folatov z bakterijskimi encimi je zelo nizka [Blakley, 1969].

Rentgenska analiza dihidrofolat reduktaze (DGFR), kristalizirana z metotreksatom, je omogočila globlje razumevanje mehanizma delovanja tega inhibitorja in vizualizirala interakcijo zdravila z receptorjem [Matthews et al., 1977], kasneje Bolin et al. (1982) je uporabil instrument z ločljivostjo do 0,17 nm. Diagram encima DHFR, njegovega koencima (NADPH) in metotreksata je predstavljen na sl. 9.4. Prikazani encim je bil pridobljen iz bakterije Lactobacillus casei in isti avtorji so poročali, da je DHFR (kristaliziran z metotreksatom), ekstrahiran iz bakterije E. coli. Vendar pa metotreksata niso kristalizirali skupaj z DHFR, izločeni iz telesa katerega koli vretenčarjev.

Metotreksat se veže na encim, pridobljen iz L. casei, kot sledi. Anion Asp-26 encima je vezan na amidinijev kation, ki nastane iz atomov N-1 in 2-NH.₂ zdravilne snovi (vrednosti pK_a v stolpcu N-1. 9.3). Amino skupine, vezane na C-4 atom zdravilne snovi, tvorijo vodikovo vez s karbonilnimi skupinami Leu-4 in Ala-97. A-Darboksilna skupina glutaminskega encima metotreksata tvori ionsko vez z glavno stransko verigo Arg-57. Pteridinski obroč prodre v votlino, omejeno z Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A in A1a-97.

para-aminobenzoilni fragment se nahaja v sosednji votlini, obdan z lipofilnimi stranskimi verigami Leu-27 in Phe-ZO na eni strani in Phe-49, Pro-50 in Leu-54 na drugi strani.

Molekula NADPH je popolnoma razširjena; nikotinimidni del se nahaja nasproti pteridinskega obroča 38

Sl. 9.4. Stereogram vezavnega mesta pteridina dngvdrofolatrske duktaze L. casei. Inhibitor metotreksata je poudarjen s krepkimi črtami, beljakovina je lahka, molekula NADP (prikazan je le njen del) je pikčast; atomi ogljika so prikazani kot majhni in kisikovi atomi kot veliki svetli krogi, atomi dušika kot črni krogi; krožne številke so vezane molekule vode [Bolin et al., 1982].

v položaju, ki olajša prenos hidridnega iona iz piridinskega cikla na ogljikov atom na položaju 6 pteridinskega obroča [Filman et al., 1982].

Diagram za encim, pridobljen iz bakterije E. coli, je skoraj identičen tistemu, ki je prikazan na sl. 9.4 [Bolin et al., 1982].

Posebna značilnost metotreksata je, da se pteridinski encimi antimetabolita in naravnega substrata, kadar se veže na encim, nasproti usmerijo. Za razliko od metotreksata (glej zgoraj) je dihidrofolat značilen z naslednjim [Bolin et al., 1982]: N-1 atom ni vezan, 2-NH₂, kot 0-4, je povezana samo z vodnimi molekulami, atom N-3 tvori vodikovo vez z Asp-26, atom N-5 ni vezan, atom N-8 pa je vezan na Leu-4 van der Waalsove sile. Tako je pteridinski cikel normalnega substrata, v nasprotju z metotreksatom, povezan z encimom, ki je veliko šibkejši. Vezi, ki jih tvori para-aminobenzoilni in glutaminski del metabolita in njegov antagonist, so identične. Prav to je tudi razlog za nenavadno visok inhibicijski indeks (1:10 000) metotreksata v primerjavi z dihidrofolno kislino.

Domneva se, da je glavni razlog za različne orientacije metotreksata in substrata pri vezavi z encimom v različnih položajih in bazičnosti najbolj bazičnega atoma dušika v molekuli (glej tabelo 9.3). Metotreksat je skoraj stokrat močnejši od baze kot dihidrofolska kislina, hvala

Tabela 9.3. Vrednosti pKa folne kisline in njenih derivatov (vnos) dobimo: A - s spektrofotometrijo, B - z uporabo NMR vzorcev, obogatenih s 13 C pri atomu C-2 [Roy, 1977; Cocco et al., 1981]

z zamenjavo ciklične amidne skupine (CO-4 / NH-3) z amino skupino. Treba je opozoriti, da je najbolj osnovno središče metotreksata amidinska skupina N '= C2-NH2, ki je v konjugaciji, medtem ko se najbolj osnovno središče v molekuli dihidrofolske kisline nahaja v drugem ciklu pteridinskega jedra in se ne dotika nobenega nasprotno nabitega središča. molekul encimov.

Najosnovnejše središče molekule metotreksata ima pKa 5,71, zato bo le 2% le-tega obstajalo kot kation pri pH 7,3 v vodi (tabela 17.1). Torej, tudi če se domneva, da molekula metotreksata tvori samo eno ionsko-dipolno vez z molekulami asparaginske kisline, bi to zadostovalo za zagotovitev velike konkurenčne prednosti metotreksata v primerjavi z dihidrofolsko kislino. Kljub temu je treba pričakovati, da bo vrednost pKa, določena v vodi, dejansko mnogo višja v votlini, obloženi z lipidi, kar natančno ustreza pteridinskemu obroču molekule metotreksata, ne pa dihidrofolata. To povečanje bazičnosti je posledica zmanjšanja dielektrične konstante in odsotnosti konkurenčnih vodnih molekul. Predpostavka o povečanju bazičnosti molekule metotreksata ob vezavi na encim je potrjena tudi z NMR spektri, ki so bili vzeti za metotreksat, obogaten z izotopom 13 C (do 90%) na C-2 atomu [Cocco et al., 1981]. Ugotovljeno je bilo, da se karakteristični signal C-2 atoma v kationih vzdržuje do pH 10, pri podobnih pogojih pa se glavni pKa folne kisline, ki je enak 2,4, ne spremeni. Ni znano, kaj točno se dogaja z dihidrofolsko kislino v teh pogojih, saj njena nezadostno visoka stabilnost ne dopušča, da bi naredili veljavne zaključke. (Vse študije so bile izvedene na DHFR, pridobljenih iz Streptococcus faecium.)

Metotreksat

Trgovska imena:

Informacije o licenci:

Kategorija varnosti uporabe zdravila med nosečnostjo:

Pravni status:

sprosti le na zdravniški recept.

Način uporabe:

intravenozno, intramuskularno, subkutano.

Farmakokinetični podatki:

Metotreksat je uradno znan kot ametopterin, zaviralec metabolizma in antifolat. 2) Uporablja se pri zdravljenju raka, avtoimunskih bolezni, zunajmaternične nosečnosti in se uvaja tudi med medicinskim splavom. Delovanje zdravila temelji na inhibiciji presnove folne kisline. Metotreksat je nadomestil bolj toksični antifolat aminopretina že v petdesetih letih prejšnjega stoletja. Zdravilo je sintetizirala indijska biokemičarka Yellapragada Subbaroa in jo je ameriški pediater Sydney Farber pripeljal na stopnjo klinične uporabe. Zdravilo je vključeno v seznam osnovnih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije. 3)

Medicinska uporaba

Kemoterapija

Metotreksat je bil prvotno izdelan za uporabo v kemoterapiji in se ga uporablja do danes, tako samostojno kot v kombinaciji z drugimi zdravili. Učinkovit je pri zdravljenju določenih vrst raka, vključno z rakom dojk, možganov in vratu, levkemijo, limfomom, pljučnim rakom, osteoblastnim sarkomom, rakom sečnega mehurja, kot tudi pri zdravljenju trofoblastne neoprazije.

Avtoimunske bolezni

Metotreksat se uporablja za zdravljenje nekaterih avtoimunskih bolezni, kot so artritis, mladostni dermatomiozitis, luskavica, psoriatični artritis, lupus, sarkoidoza, Crohnova bolezen (po nedavnih pregledih, metotreksat je redko predpisan za Crohnovo bolezen), ekcem in različne oblike vaskulitisa. Sprva je bil metotreksat zasnovan za uporabo pri kemoterapiji (v velikih odmerkih), vendar je v majhnih odmerkih metotreksat varen in ga bolniki dobro prenašajo pri zdravljenju avtoimunskih bolezni. Zaradi visoke učinkovitosti se metotreksat v majhnih odmerkih pogosto uporablja in je prvi na seznamu zdravil za zdravljenje revmatoidnega artritisa. Vnos zdravila traja od 12 do 52 tednov, včasih pa se to obdobje zmanjša za 16% zaradi nekaterih negativnih učinkov metotreksata. Čeprav se majhni odmerki zdravila uporabljajo za zdravljenje avtoimunskih bolezni, so zelo verjetni neželeni učinki, kot so izguba las, slabost, glavobol in pigmentacija kože. 4) Z ustreznim spremljanjem poteka zdravljenja je kombinacija metotreksata z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili varna. Po mnogih študijah in raziskavah je večina ljudi, metotreksat, dolgo časa (do enega leta), doživela manj bolečine, vodila je bolj aktivni življenjski slog, njihovi tumorji in sklepi so se zmanjšali, bolezen pa se je izkazala veliko manj. X-žarki so pokazali zmanjšanje stopnje razvoja bolezni, v 30% primerov pa je bolezen v celoti prenehala napredovati. Ljudje, ki so med zdravljenjem z revmatoidnim artritisom jemali metotreksat, so bili manj dovzetni za bolezni, kot so miokardni infarkt (srčni napad) in kap. Metotreksat se uporablja tudi za zdravljenje multiple skleroze.

Abortus

Metotreksat je abortivni, pogosto se uporablja za prekinitev nosečnosti v zgodnjih fazah, običajno v kombinaciji z misoprostolom. Uporablja se tudi za zdravljenje zunajmaternične nosečnosti, v primerih, ko jajcevod ni bil zlomljen. 5)

Osteoartritis

Zaradi protivnetnih lastnosti metotreksata so se v zadnjem času začele raziskave o zdravljenju osteoartritisa z uporabo tega zdravila. V randomiziranem preskušanju smo analizirali učinke metotreksata na bolnike s simptomatskim osteoartritisom kolena, in sicer zmanjšali bolečino in izboljšali delovanje. Druga skupina je dobila placebo. Ugotovljeno je bilo, da je bila pri bolnikih, ki so dobivali metotreksat, bolečina znatno zmanjšana (v skladu z vizualno analogno lestvico) - s 66,7 na 40,5 (-26,2) po 28 tednih, v primeru placeba - od 66, 5 do 51.7 (-14.8)). V okviru te študije so bile ugotovljene druge izboljšave - delovanje, moč sklepov in zdravilo je bilo uporabljeno tudi kot sredstvo proti bolečinam.

Metotreksat: navodila za uporabo

Metotreksat se jemlje peroralno ali injicira (intramuskularno, intravensko, intratekalno ali subkutano). Zdravilo se jemlje peroralno tedensko, ne dnevno, da se zmanjša toksičnost. Priporočljivo je, da redno opravite popolno krvno sliko, raven jeter in kreatinina. Kreatinin je treba meriti vsaj vsak drugi mesec.

Metotreksat: neželeni učinki

Najpogosteje izraženi negativni učinki so: hepatotoksičnost (poškodbe jeter), ulcerozni stomatitis, nizko število belih krvnih celic in posledično občutljivost za okužbe, slabost, bolečine v trebuhu, utrujenost, zvišana telesna temperatura, omotica, akutna pljučnica, redko fibroza pljučno in ledvično odpoved. Metotreksat je teratogen (škodljiv za zarodek) in je zato prepovedan za uporabo med nosečnostjo (varnostna kategorija zdravila v nosečnosti je X). Poročali so o reakciji centralnega živčnega sistema na zdravilo, zlasti z intratekalno uporabo - mielopatijo in levkoencefalopatijo. Negativni učinki se pojavijo tudi na koži, zlasti pri jemanju velikih odmerkov zdravila. 6) Obstaja še en neizrekljiv negativni učinek jemanja metotreksata - nevrološke poškodbe in izgube spomina. Nevrotoksičnost se lahko pojavi, če zdravilo premaga krvno-možgansko pregrado in poškoduje nevrone v možganski skorji. Bolniki z rakom, katerih zdravljenje vključuje metotreksat, imenujejo ta učinek „kemična megla“.

Interakcije z drugimi zdravili

Penicilin lahko zmanjša izločanje metotreksata in s tem poveča toksičnost. Če je potrebno, uporabite obe zdravili hkrati, priporočljivo je okrepljeno spremljanje stanja telesa. Aminoglikozidi, neomicin in paromomicin zmanjšajo absorpcijo metotreksata v prebavnem traktu. 7) Probenecid zavira izločanje metotreksata, kar poveča toksičnost. Retinoidi in trimetoprim v stiku z metotreksatom prispevajo k povečanju hepatotoksičnosti oziroma hematotoksičnosti. Drugi imunosupresivi, kot je ciklosporin, lahko poslabšajo hematologijo metotreksata, kar vodi do toksičnosti. NSAID-i so tudi zelo škodljivi in ​​medsebojno delujejo z metotreksatom. Z uporabo dušikovih oksidov se je povečala hematološka toksičnost metotreksata. 8) Zaviralci protonske črpalke, kot so omeprazol in antikonvulzivni valproat, vodijo do povečanja koncentracije metotreksata v krvni plazmi, saj vključujejo sredstva, kot so cisplatin, kolestiramin in dantrolen. Kofein lahko antagonizira učinke metotreksata na revmatoidni artritis z antagonizacijo receptorjev za adenozin.

Mehanizmi delovanja

Koencim folne kisline in metotreksat proti raku sta po strukturi zelo podobna. Posledica tega je, da je metotreksat kompetitivni zaviralec številnih encimov za uporabo folatov. Metotreksat vpliva na raka in revmatoidni artritis na dva različna načina. Kot pri raku, metotreksat konkurenčno zavira dihidrofolatno reduktazo (DHFR), encim, ki sodeluje pri sintezi tetrahidrofolata. 9) Bližina metotreksata z DHFR je stokrat višja od tiste za folat z DHFR. DHFR katalizira pretvorbo dihidrofolata v aktivni tetrahidrofolat. Za de novo sintezo timidinovega nukleozida, potrebnega za sintezo DNA, je potrebna folna kislina. Folat je potreben za biosintezo na osnovi purina in pirimidina, zato se sinteza zavira. Metotreksat zavira sintezo DNA, PHA, timidilatov in proteinov. Pri zdravljenju revmatoidnega artritisa, inhibicija DHFR ni glavni mehanizem, poleg tega pa številna druga dejanja, in sicer: zaviranje encimov, ki sodelujejo pri presnovi purinov, kar vodi do kopičenja adenozina; inhibicijo aktivacije T celic in inhibicijo ekspresije medcelične adhezijske molekule T celic; zaviranje aktivnosti metiltransferaze, ki vodi do (de) aktivacije aktivnosti encimov, pomembnih za delovanje imunskega sistema. 10) Drugi mehanizem je zaviranje vezave interlevkina-1 beta na receptor celične površine.

Zgodovina

Leta 1947 je skupina raziskovalcev pod vodstvom Sydney Farberja predstavila aminopterin, kemijski analog folne kisline, ki ga je razvil Yellapragad Subbarao, zdravilo, ki je spodbujalo remisijo akutne limfoblastne levkemije pri otrocih. Razvoj analogov folne kisline se segreva s špekulacijami, da folna kislina poslabšuje levkemijo in da lahko zmanjšanje vsebnosti folne kisline v prehrani izboljša stanje bolnikov; mehanizem delovanja v tistem času še ni bil znan. Razvili so tudi druge analoge folne kisline in do leta 1950 je bil predlagan metotreksat (takrat znan kot ametopterin) za zdravljenje levkemije. Študije na živalih, katerih rezultati so bili objavljeni leta 1956, so pokazali, da je bil terapevtski indeks metotreksana višji od tistega pri aminopterinu, kar je povzročilo prekinitev sproščanja aminopterina, ki ga je nadomestil metotreksat. Leta 1051 je Jane Wright pokazala uporabo metotreksata na trdnih tumorjih, kar je imelo za posledico remisijo raka dojke. 11) Skupina Wright je bila prva, ki je dokazala učinek zdravila na trdne tumorje, ki se je bistveno razlikoval od levkemije, ki je rak kostnega mozga. Ming Chiu Lee leta 1956 je pokazal popolno remisijo choriocarcinoma in horioadenoma pri ženskah, leta 1960 pa je Wright dosegel remisijo glivične mikoze.

Metotreksat

Mehanizem delovanja

Antitumorska citostatična zdravila iz skupine antimetabolitov zavirajo dihidrofolatno reduktazo, ki sodeluje pri redukciji dihidrofolne kisline na tetrahidrofolsko kislino (nosilec ogljikovih fragmentov, potrebnih za sintezo purinskih nukleotidov in njihovih derivatov). Zavira sintezo, popravilo DNA in celično mitozo.

Poleg tega je metotreksat v celici podvržen poliglutamilaciji z tvorbo metabolitov, ki so pomembni pri izvajanju biološke aktivnosti metotreksata. Ti metaboliti (za razliko od naravnega metotreksata) imajo inhibitorni učinek ne samo na DHF, temveč tudi na distalne folat-odvisne encime, vključno s transamilazo s 5-aminoimidazol-4-karboksamidoridnim nukleotidom (AICAR). Domneva se, da nam to omogoča, da pojasnimo terapevtsko učinkovitost nizkih odmerkov metotreksata, ki ni dovolj za popolno zaviranje aktivnosti DHF. Inhibicija DHF, ki vodi do zmanjšanja sinteze DNK, se opazi predvsem pri dajanju ultravisokih odmerkov (> 1000 mg / m2), je osnova antiproliferativnega učinka zdravil, kar je pomembno pri zdravljenju bolnikov z rakom.

Pri uporabi nizkih odmerkov metotreksata je inhibicija DHF verjetno manj pomembna in njena klinična učinkovitost je povezana z delovanjem njegovih derivatov glutamina. Ker je metabolizem metotreksata zaključen v 24 urah, je večina MT, ki se vzame enkrat na teden, znotraj celic v obliki poliglutaminiranih derivatov. Slednje so še posebej aktivne proti inhibiciji timidilat sintetaze in zlasti AICAR, katere ribozidna komponenta je sposobna inhibirati c-adenozin monofosfat deaminazo in S-adenozil homocistein hidrolazo. Intracelularno kopičenje AICAR, ki ga povzroči metotreksat, povzroči sproščanje adenozina, kar kaže na protivnetno delovanje. To omogoča zdravljenje metotreksata (vsaj ob uporabi v majhnih odmerkih), ne kot antiproliferativno (imunosupresivno) zdravilo, temveč kot protivnetno zdravilo.

Drugi mehanizem delovanja metotreksata je povezan z vplivom na sintezo poliaminov, in sicer z zaviranjem intracelularne regeneracije metionina iz homocisteina, ki sodelujejo v celično posredovanih imunskih reakcijah.

Farmakokinetika

Peroralna absorpcija je odvisna od odmerka: pri jemanju se 30 mg / m2 dobro absorbira, s povprečno biološko uporabnostjo 50%. Absorpcija se zmanjša pri odmerkih, ki presegajo 80 mg / m2 (po možnosti zaradi zasičenosti).

Pri otrocih z levkemijo se absorpcija giblje med 23 in 95%. Cmax je 1 do 2 uri pri peroralni uporabi in 30–60 minut z intramuskularnim dajanjem. Hrana upočasni absorpcijo in zmanjša Cmax. Povezane s plazemskimi beljakovinami za približno 50%. Volumen porazdelitve - 0,18 l / kg.

Pri jemanju v terapevtskih odmerkih, ne glede na način dajanja, praktično ne prodre skozi BBB (po intratekalnem dajanju se dosežejo visoke koncentracije v cerebrospinalni tekočini). Prodre v materino mleko.

Po peroralnem dajanju se delno presnavlja v črevesni flori, glavni del - v jetrih (ne glede na način dajanja) z nastankom farmakološko aktivne poliglutaminske oblike, ki inhibira sintezo dihidrofolatne reduktaze in timidina.

T1 / 2 pri bolnikih, ki prejemajo manj kot 30 mg / m2 zdravil v začetni fazi, je 2-4 ure, v končni pa daljši, 3-10 ur pri uporabi majhnih odmerkov in 8-15 ur - velikih. Pri kronični odpovedi ledvic sta lahko obe fazi izločanja zdravila znatno podaljšani.

Ledvice se v glavnem izločajo v nespremenjeni obliki z glomerularno filtracijo in tubularno sekrecijo (z intravenskim dajanjem 80–90% se izloči v 24 urah), do 10% se izloči v žolč (s kasnejšo reapsorpcijo v črevesju). Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, hudim ascitesom ali transudatom se izločanje bistveno upočasni. Ko se ponovno vnaša, se kopiči v tkivih kot presnovki, zazna se intracelularno 7 dni ali več po enkratnem odmerku zdravila.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom se metotreksat intenzivno nabira v sinovialnem tkivu, kar je eden od pomembnih razlogov za njegovo visoko učinkovitost pri tej določeni bolezni. Metotreksat nima pomembnega toksičnega učinka na celice sklepnega hrustanca in vitro in in vivo.

Indikacije

Kontraindikacije

Opozorila

Metotreksat je citotoksično zdravilo, zato je pri ravnanju z njim potrebna previdnost.

Med zdravljenjem:
■ za pravočasno odkrivanje simptomov zastrupitve, spremljanje stanja periferne krvi (število levkocitov in trombocitov: najprej vsak drugi dan, nato vsakih 3-5 dni v prvem mesecu, nato enkrat na 7-10 dni, med remisijo - enkrat na 1-2 tedna); ), aktivnost jetrnih transaminaz, delovanje ledvic, redno fluoroskopija organov prsnega koša;
■ spremljati stanje hematopoeze v kostnem mozgu (pred zdravljenjem, 1-krat v obdobju zdravljenja in na koncu tečaja);
■ če se razvije driska in ulcerozni stomatitis, prekinite zdravljenje z metotreksatom zaradi visokega tveganja za hemoragični enteritis in perforacije črevesne stene (možna je smrt bolnika);
■ Zavrzite pred daljšim sončnim obsevanjem ali zlorabo UV-žarnice (možna je fotosenzitivna reakcija);
■ uporaba zanesljivih kontracepcijskih sredstev (izogibati se je treba zanositvi, če je eden od partnerjev vzel metotreksat, moški - 3 mesece po zdravljenju, ženske - vsaj en cikel ovulacije);
■ cepljenje z odpadki (če ga zdravnik ne odobri) v razponu od 3 mesecev do 1 leta po jemanju zdravila; drugi družinski člani pacienta, ki živijo z njim - od imunizacije s peroralnim polio cepivom (izogibajte se stiku z ljudmi, ki so prejeli cepivo proti otroški paralizi, ali nosite zaščitno masko, ki prekriva nos in usta);
• upoštevajte, da je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter povečan metotreksat T1 / 2, zato je potrebno zmanjšati odmerek;
• upoštevajte, da lahko metotreksat vodi do razvoja simptomov akutne ali kronične hepatotoksičnosti (vključno z fibrozo in cirozo jeter). Kronična hepatotoksičnost se ponavadi pojavi po dolgotrajni uporabi metotreksata (običajno dve ali več let) ali doseže skupni kumulativni odmerek vsaj 1,5 g (možen je neugoden izid). Hepatotoksični učinek je lahko tudi posledica obremenjene anamneze (alkoholizem, debelost, diabetes mellitus) in starost.

Previdnost je predpisana:
■ pri dehidriranju;
■ z obstrukcijo prebavil, peptičnimi razjedami, ulceroznim kolitisom;
■ s protinom ali ledvičnimi kamni (urati) v zgodovini;
■ s predhodnim sevanjem ali kemoterapijo,
■ s splošno slabostjo;
■ z zmerno odpovedjo jeter in ledvic;
■ za ascites, plevritis;
■ z zmerno supresijo hematopoeze v kostnem mozgu;
■ pljučne bolezni;
■ starejši ljudje;
■ osebe, ki uporabljajo alkohol;
■ s sladkorno boleznijo;
■ za debelost;
■ proti antikoagulantni terapiji.

Interakcije

Neželeni učinki

Odmerjanje in uporaba

Preveliko odmerjanje

Simptomi: slabost, bruhanje, alopecija, melena, odpoved ledvic.

Zdravljenje: vnos leukovorina čim hitreje v odmerku 10 mg / m2 peroralno ali parenteralno, nato 10 mg / m2 vsakih 6 ur v 72 urah.

Sinonimi

Metotreksat, zexat, metotreksat-LENS, metotreksat-ebeve, metotreksat za injiciranje, metotreksat za injiciranje 0,005 g, metotreksat Lahema, natrijev metotreksat, obložene tablete metotreksata 0,0025 g, Trixil.