Palmarni in plantarni sindrom

Palmarni in plantarni sindrom pogosto predstavljata stranske učinke kemoterapije na telo. Te neželene učinke spremljajo neprijetni simptomi, ki se pojavijo na nogah in rokah bolnika. Praviloma se pojavi rdečica, pojavijo se hude otekline in bolečine v dlaneh in podplatih stopal.

Razlog je jasen. Zdravilo, ki se uporablja v kemoterapiji, pronica skozi majhne kapilare na nogah in rokah. V predelih kože, ki so bili kemoterapevtsko učinkoviti, so tkiva poškodovana. Včasih se podobni simptomi pojavijo na komolcih, na kolenih.

Kaj povzročajo sindrom rok in stopal

Razumevanje vzrokov takšnega sindroma je smiselno podrobneje preučiti provokatorje snovi. Zgodi se, da je nemogoče ozdraviti določene bolezni na običajen način, droge se uporabljajo za ljudi, ki so destruktivni za klice, ki so povzročili bolezen in za organizem kot celoto. V opisanem primeru je potrebno dolgotrajno okrevanje, po katerem oseba pridobi priložnost, da se vrne v normalno življenje.

Zdravilo lahko povzroči palmarni in plantarni sindrom:

Najpogosteje se uporabljajo navedena zdravila. Praviloma se po zdravljenju bolnik pojavi s stranskimi učinki.

Simptomi sindroma rok in stopal

Razlikovanje med palmarnim in plantarnim sindromom z drugimi boleznimi je potrebno najprej izslediti glavne simptome, ki spremljajo bolezen:

1. Na dlaneh in podplatih rdečice kože, bolj kot sončne opekline.
2. Pojavi se edem zgornjih in spodnjih okončin.
3. Na mestih, kjer bi lahko drog dosegla površino, je močan pekoč občutek, mravljinčenje.
4. Poveča občutljivost rok in stopal.
5. Pojavijo se majhne mozolji in nenehno srbijo.

Če je bolezen prestala težko stopnjo, sindrom predvideva dodatne simptome:

• Močne razpoke in lupljenje kože v rokah in nogah.
• Na koži se pojavijo mehurčki, ki se postopoma spreminjajo v razjede.
• Obstaja močna, vlečna bolečina.
• Oseba ne more prosto opravljati enostavnih gibov z rokami, da bi hodila.

Za odpravo simptomov bo potrebno dodatno zdravljenje. Vsekakor se morate posvetovati z zdravnikom kemoterapije. Zdravnik ima pravico, da zmanjša odmerek izpostavljenosti kemoterapevtskemu sredstvu ali drugače razporedi urnik kemoterapije. Če simptomi še naprej mučijo pacienta, ki poteka le v zapleteni obliki, je priporočljivo, da se kemoterapija ustavi nekaj časa.

Zdravljenje palmovega sindroma

Ne paničite. Palmarski in plantarni sindrom se uspešno zdravita, če se pravočasno posveti pozornost bolezni. Praviloma zdravniki na podlagi testov in kontraindikacij za bolnika predpisujejo zdravila:

1. Kortikosteroidi nanesite na kožo, da zmanjšate vnetni proces.
2. Poskusite, da zdravila ne sprostite iz kapilar, priporočamo uporabo dimetil sulfoksida.

Takšno zdravljenje predpisuje izključno zdravnik, zato ga ni priporočljivo uporabljati samostojno, kar odpravlja verjetnost zapletov.

Preprečevanje sindroma rok in stopal

Dlani in plantarni sindrom se lahko nadzoruje, mnogi zdravniki priporočajo posebno profilakso za obvladovanje bolezni in zmanjšanje simptomov. Pomagajte si s preprostimi priporočili:

1. Zdravljenje je lažje, če se med pranjem posode ali kopanjem izogibate pretirani izpostavljenosti vroči vodi.
2. Tuš ali kad je treba uporabljati s hladno vodo, povečati prekrvavitev in zmanjšati pojav simptomov.
3. Prepovedano je obiskati savne, dolgo časa biti na soncu. Tudi sedenje ob oknu, kjer pride sončna svetloba, lahko negativno vpliva na zdravje ljudi.

Poleg tega se uporabljajo dokazane metode profilakse:

• Zdravniki dovoljujejo uporabo posebnih hladnih rok za roke in noge, dovoljena je uporaba ledenih paketov. V tem času se je hladno nanašalo na boleče točke. Priporočljivo je, da se izogibate stiku z ledom na koži, ki ni izpostavljena kemoterapevtskemu sredstvu.
• Ko oseba leži, je možno dvigniti noge in roke.
• Po tuširanju se prizadeta koža ne sme drgniti z brisačo, gibi se izvajajo varčno, kožo nežno navlažite z vodo.

Če skrbno upoštevate zgornja priporočila, se boste lahko izognili zdravstvenim težavam. Dovolj je, da koža na nogah in rokah ostane vlažna, težko obdobje kemoterapije bo minilo, oseba se bo vrnila k normalnemu življenjskemu slogu.

Zdravljenje rok in stopala sindrom folk pravna sredstva

Zdravljenje poteka s pomočjo zdravil ali krem, pogosto uporabljenih ljudskih sredstev. Na primer, na podlagi zdravilnih zelišč pripraviti juhe, zmanjšanje simptomov. Priporočljivo je, da uporabite hrastovo lubje, liste evkaliptusa in pšenico. Lahko pripravite posebno kremo, vključno z navedenimi sestavinami.

Starodavne ljudske metode temeljijo na mehčanju kože in pomoči mrtvim celicam, da se bolje luščijo. Na primer, v primeru pojava sindroma roke-stopala je priporočljivo, da se na bolečih mestih naloži kaša aloe. Komprimiranje je priporočljivo narediti ponoči, povoj se uporabi na prizadetih območjih. Povoj ni nujno tesen, temveč podpira aloe na nogah in rokah.

Zdravljenje sindroma palmovih plantarjev se izvaja z luknjastimi lupinami in jabolčnim kisom, zato se je treba posvetovati z zdravnikom in se izogibati zapletom. Kozarec lupine je napolnjen z jabolčnim kisom, ki ga vbrizgamo dva tedna, nato pa v obliki oblog priporočamo navlažen prtiček na bolečih mestih.

Priznana metoda zdravljenja je uporaba propolisa. Izdelek zdrobimo, pripravimo torto in ga postavimo na mesto, kjer se nahajajo mrtve celice. Stiskanje je priporočljivo, da imajo za pol ure, nato pa vaše noge in roke oprati s hladno vodo, ne morete obrišite boleče točke z brisačo, morate dati priložnost, da se posušite. Ne morete začeti zdravljenja z uporabo različnih olj, zamašitev por. Pozitiven rezultat mehčanja olja ne bo podan, pacientovo splošno stanje se lahko poslabša.

Ne pozabite, da bolezni ne morete zapustiti brez pozornosti. Gotovo bodo zapleti. Zdravljenje mora biti usklajeno z zdravnikom, da se preprečijo nepopravljive napake. Nepravilna uporaba določenih izdelkov lahko vodi do bolezni rok, stopal in telesa. Bodite previdni.

Zdravljenje sindroma palmarnega plantarja

Ko je kemoterapija tako neprijetna stvar, kot je palmarno-plantarni sindrom.

Želim deliti izkušnje o "komunikaciji" in boju proti tej umazaniji.

Eden od načinov za boj je prava izbira čevljev.

1. Širina čevlja ne sme biti manjša od širine stopala.
3. Glasnost je treba prilagoditi s pomočjo vezalk ali "Velcro".
4. V obutvi ​​je zaželena dodatna prostornina za možnost vgradnje silikonskega vložka. Po dolgem iskanju sem našel nekovinske čevlje, ki niso bile zelo lepe (in ne zelo poceni), ampak z debelimi super vložki. Izkoristil sem vložke in jih namestil v silikone (za podrobnosti glej spodaj).
5. Kupite čevlje po možnosti v popoldanskem času - do takrat nabreknejo in lahko natančneje določite velikost. Izbiram čevlje 1-2 velikosti, večje od mojega.
6. Bolje je kupiti obutev, mehka, široka, udobna in dobro sedi na nogi, iz naravnih materialov. Ne sme povzročati nelagodja med prvo vgradnjo, stopala ne sme biti vpeta.
7. Če je občutljivost manjša, je bolje uporabiti odtis noge za vgradnjo (to naredite tako, da nogo položite na kos debelega papirja ali kartona, obrežete okoli in odrežete tisk). Takšni notranjik mora biti vstavljen v čevlje - če se pregiba čez robove, se čevlji zdrobijo.
8. Nikoli ne nosite čevljev brez nogavic.
9. In tukaj je tisto, kar potrebujete: pljuvati na lepoto in podobo. Delam na pisarni, ki meče v mehkih sobnih copatih. S strogo obleko. Nič Povsod navaden.

Zdravniki priporočajo silikonske vložke za preprečevanje in zdravljenje ploskosti, sindrom diabetične stopala začetne stopnje, luskavico, dermatitis, ekcem, revmatoidni artritis, nagib pete, v obdobju rehabilitacije po poškodbah, razpokih in suhi koži stopala. Za boj proti sindromu palmovih plantarjev so enako primerni. (Sam sem prišel do tega odkritja).
Silikonski vložki se prodajajo v lekarnah ali ortopedskih trgovinah.

Priporočljivo je, da silikonske vložke vsak dan speremo v toplo vodo z majhno količino mila. V nobenem primeru silikonski stik s klorom ne sme biti dovoljen. Po pranju je treba silikonske vložke navlažiti z mehko krpo in posušiti brez uporabe ogrevalnih naprav, da se izognemo neposredni sončni svetlobi. Pred nadaljnjo uporabo je zaželeno, da se vložki pripravijo z običajnim praškom.

Iskreno, Alexis

dodal po 40 minutah
Ljudje na internetu pišejo:
»Ne vem, kdo / kako se manifestira, to je moj prvi čas, toda teden dni po prvih manifestacijah nisem mogel normalno hoditi. Vizualno se ne dogaja nič posebnega, ampak občutek, da obstaja bodisi koža na nogah ali takšna kurja, da ni mogoče stopiti naprej. Zdaj na zdravljenje: vzamemo Vinyline, bombažne blazinice, polietilen in povoj. Debelino mazila nanesite na bombažne blazinice in nanesite na vsa boleča mesta. Nato zaprite vse to s plastiko, nato pa zavijte s povojem, da ne bo padel.
To ponoči naredim, zjutraj pa samo snamem povoj in si oblečem nogavice, da grem na delo. Po dveh dneh so mi noge prenehale boleti. "
Pišejo tudi: „To je zelo težko preprečiti ta sindrom dlani in stopal; verjame se, da je njegova stopnja zmanjšana, če držite roke in noge na mrazu in se izogibate trenjem - v primeru nog, in celo pozimi, to zveni, milo rečeno, nerealno. Lahko ga razbremenite tako, da nanasate led na rdeča mesta (nekajkrat na dan 15-20 minut). Vitamin B6 (peroralno) in glukokortikoidi (lokalno) se uporabljajo iz zdravil - posvetujte se s kemoterapevtom. «

Zdaj iz mojih izkušenj. Long sedel na prednizon (kot ga je predpisal zdravnik). Zdaj sem se odločil, da se počasi izločim iz njega, ponovno na priporočilo zdravnika, in potem »obravnavamo eno stvar in pohabljamo drugo«. Nenehno pijte neuromultivitis in neuromidin. (Oba zdravila predpiše zdravnik, z neuromidinom pa klevetam: pijte ga v tečajih, s prekinitvami). ZADOSTNI NAROČILO NE UPORABLJAJTE BREZ DESTINACIJE! Lahko pa (in morate) vprašati zdravnika o njih.
V enkratnem postopku za podplate stopal sem uporabil kremo za lidokain EMLA.
Ponoči, podplatom stopal (in še posebej pete) razmažem s kremo z zdravnikom, sečem z bombažnimi nogavicami. To je tisto, kar uporabljajo razpoke niso.
Redno odstranjujem plovec na nogah.
Roke na nočni kremi Spermaceti. Vsebuje lanolin, oljčno olje in čebelji vosek. Kaj je zanimivo - v drage uvožene kreme najdemo lanolinski hren. Ta krema, ki jo proizvaja dobra stara tovarna nevske kozmetike, vsebuje zdravilni živalski vosek, ki ga pridobimo z kuhanjem volne ovac (bebebe, ki je verjetno umazanija v najčistejši obliki). V trgovinah te kreme ni mogoče kupiti zaradi svoje poceni cene (zanje ni donosno trgovati). Kupujem na ulici z tetami iz pladnjev. Razmazane roke sem na noč položil bombažne rokavice.
Po nasvetu zdravnika se izogibam stiku z vodo. Moje jedi samo v gumijastih rokavicah. Poskušam si čim manj umiti noge. Namesto tega jih obrišite z mokrimi robčki. Umijte roke, preden se obroki ne ustavijo. S sabo ne morem storiti ničesar.

Palmarni in plantarni sindrom: zdravljenje in ali je mogoče preprečiti?

Palmarni in plantarni sindrom (LPS) sta najpogosteje posledica stranskih učinkov agresivnih zdravil, ki se uporabljajo med zdravljenjem bolnikov z rakom, in sicer med kemoterapijo. Poleg tega se lahko bolezen razvije z anemijo srpastih celic ali zaradi redne uporabe drog.

Ta kompleksna bolezen ima številne klinične znake, ki primarno vplivajo na bolnikove noge in dlani. Predvsem v prvih fazah se lahko sindrom dlani-plantar manifestira v obliki otekanja dlani in stopal, povečanja občutljivosti kože na teh področjih, kot tudi v obliki izpuščajev in rdečice. Pri naprednejših stopnjah bolniki opazijo hudo bolečino, težo med hojo, močne mehurčke izpuščaje, razjede, razpoke, občutek teže pri gibanju in močno luščenje kože. Redko se bolezen pojavi tudi na koži komolcev in kolen.

1. Vzroki

Zdravljenje raka vključuje uporabo zelo resnih strupenih zdravil, ki dajejo različne stopnje resnosti neželenih učinkov. Palmar-plantarni sindrom - to je posledica dolgotrajne uporabe enega od njih. Zlasti najbolj strupena zdravila, ki izzovejo pojav LPS, so:

• Floksuredin;
• Sunitinib;
• Kapecitabin (ali Xeloda);
• Sorafenib;
• Fluorouracil;
• Paclitaxel;
• Idarubicin;
• Cytarabine;
• Liposomski doksorubicin.

Dejstvo je, da v času zdravljenja in uporabe teh zdravil, kemoterapevtski agent začne prodirati skozi tanke kapilare na rokah ali nogah, s čimer poškoduje sosednja tkiva in kožo na območju pronicanja.

2. Kako ozdraviti sindrom roke in kaj pomeni uporabljati?

Za ublažitev neželenih učinkov kemoterapije zdravniki predpišejo dodatno zdravljenje za odpravo neprijetnih simptomov. Zelo pogosto, v primeru akutnega palmarno-plantarnega sindroma, zdravniki spreminjajo zdravljenje in oslabijo urnik za uvedbo kemoterapevtikov, kot tudi zmanjšajo odmerek. V nekaterih primerih je potrebno celo začasno ustaviti potek kemoterapije, dokler se stanje kože ne izboljša in akutni simptomi izginejo.

Praviloma, da se prepreči aktivni razvoj palm-plantar sindrom, zdravniki predpisujejo vzporedno zdravljenje te bolezni s pomočjo zdravil. Najpogosteje zdravniki priporočajo:

1. Nanesite na poškodovane kožne kortikosteroide, ki zmanjšujejo vnetje;
2. Vzemite dimetil sulfoksid, ki preprečuje prodiranje agresivnih kemikalij skozi kapilare;
3. Vzemite vitamin B6, ki pomaga krepiti telo in zmanjšati simptome.
4. Vzemite zdravila proti bolečinam in nanesite vlažilne izdelke na kožo rok in stopal.

Zdravljenje mora potekati strogo pod nadzorom zdravnika. Da se ne bi izpostavili nepotrebni nevarnosti in da ne bi poslabšali poteka bolezni, se ne priporoča samozdravljenje.

3. Nasveti za preprečevanje in obnavljanje kože

Obstaja več nasvetov in opozoril, ki lahko, če se ne pozdravijo, močno ublažijo potek palmarno-plantarnega sindroma. Najprej se je potrebno izogibati pretiranemu trenju na prizadetih kožnih območjih in učinkih kakršnih koli virov toplote. Naslednje smernice bodo pomagale obvladovati simptome in preprečevati nadaljnji razvoj sindroma:

1. Med kopanjem v kopalnici ne postavljajte rok in nog pod toplo vodo. Ne postavljajte rok na sonce, izogibajte se kakršnim koli virom toplote.
2. Poskusite pogosteje ohladiti roke in noge pod mrzlo vodo.
3. Izogibajte se fizičnim naporom, ki povzročajo trenje stopal na čevljih, na primer tek, dolge sprehode, aerobika.
4. Ne dotikajte se ponovno gospodinjskih kemikalij, ne dotikajte se detergentov itd.
5. Poskusite, da ne delate nobenih obremenitev na rokah in se izogibajte delu, ki je povezano s stalnim drgnjenjem dlani na trdo površino. To je lahko uporaba vrtnega orodja, noža, izvijača itd.

Poleg tega obstaja več priporočil, s katerimi lahko bistveno pospešite zdravljenje sindroma in izboljšate stanje kože.

1. S stiskanjem ledenih kock lahko lajšate hudo vnetje, bolečine in srbenje. Cool roke in noge z obkladek ne sme biti več kot 15-20 minut. Ne smemo pozabiti, da led ne sme pasti na kožo dlani in stopal.
2. Priporočljivo je, da med počitkom dvignete roke in noge. To bo zagotovilo odtok kemoterapevtskega sredstva iz tankih kapilar v rokah in nogah, s čimer se bo zmanjšala hitrost puščanja zdravila.
3. Po kopanju ne obrišite kože z brisačo, poskusite se izogniti pretiranemu drgnjenju, mokro kožo rahlo navlažite.
4. Nosite ohlapna oblačila in obutev.

Poleg tega bi se rada dotaknila teme uporabe vlažilcev in losjonov. Kremo morate uporabljati zelo previdno, saj lahko prekomerno trenje ali masiranje kože dlani in stopal povzroči dodatno neugodje. Izberite vlažilci morajo skrbno preučiti vsa priporočila in značilnosti. Eden od najučinkovitejših in najučinkovitejših sredstev je krema PERIDERM. Ima številne lastnosti, ki pospešujejo hitro celjenje in obnavljanje kože. Še posebej pri dnevni uporabi krema lajša vnetje in lajša piling kože. Poleg tega se vidno izboljša videz kože, obnovijo se poškodovana območja in zmehča grobo tkivo.

Če upoštevate vsa zgoraj navedena priporočila, bo zdravljenje z LPS manj boleče in učinkovitejše.

Palmarni in plantarni sindrom

Palmarni in plantarni sindrom je neželeni učinek nekaterih vrst kemoterapije, ki povzroča rdečico, oteklino in bolečino na dlaneh rok in / ali podplatih. Palmarni in plantarni sindrom se pojavi, ko majhna količina kemoterapevtskega sredstva (zdravila) izteče iz kapilar (malih krvnih žil) v rokah in nogah. Po iztekanju iz krvnih žil kemoterapevtski povzroči poškodbe okoliških tkiv na območju puščanja. Čeprav manj pogost, lahko sindrom palmarnega sole s kemoterapijo pride tudi na druga področja kože, kot so kolena in komolci.

• Capecitabin (Xeloda)
• Cytarabine (citosar -U)
• Floxuridine (FUDR)
• Fluorouracil (5-FU)
• Idarubicin (Idamicin)
• Liposomski doksorubicin (Doxil)

Simptomi palmarnega in plantarnega sindroma

• Rdečica (podobna opeklinam)
• Otekanje
• Mravljinčenje ali pekoč občutek
• Preobčutljivost
• Osip

Simptomi hudega in plantarnega sindroma vključujejo naslednje:

• Razpokana, lupina ali lupina kože
• Pretisni omoti, razjede ali razjede na koži
• Huda bolečina
• Težave pri hoji ali fizičnih dejavnostih z rokami

Zdravljenje palmarnega in plantarnega sindroma

Če ste se pri hudi kemoterapiji razvili sindrom za roke in noge, lahko zdravnik zmanjša odmerek kemoterapevtskega sredstva ali spremeni urnik kemoterapije. Če je potrebno, lahko zdravnik začasno ustavi potek kemoterapije, dokler se simptomi ne izboljšajo.

• Peroralno ali lokalno (na koži) kortikosteroidi za zmanjšanje vnetja
• Dimetil sulfoksid topično (RIMSO-50), ki pomaga zmanjšati uhajanje kemoterapije iz kapilar
• Vitamin B6 (piridoksin) za zmanjšanje simptomov
• OTC zdravila proti bolečinam, kot je acetaminofen (Tylenol), ki pomagajo pri lajšanju bolečin

Upravljanje in preprečevanje

• Izogibajte se dolgotrajni izpostavljenosti rokam in nogam z vročo vodo pri pranju posode ali kopanju.
• Vzemite hladen tuš ali kopel.
• Izogibajte se izpostavljenosti virom toplote, vključno s savnami, ki sedijo na soncu, ali sedite pred sončnim oknom.
• Izogibajte se dejavnostim, ki povzročajo prekomerni stres ali povečujejo trenje na nogah, kot so tek, aerobika in dolgi sprehodi.
• Izogibajte se stiku z agresivnimi kemikalijami, ki se uporabljajo v detergentih ali gospodinjskih kemikalijah.
• Izogibajte se uporabi gumijastih rokavic za pranje posode z vročo vodo, v tem primeru bodo rokavice opravljale funkcijo gumijastih koncentratorjev toplote za ogrevanje kože.
• Izogibajte se uporabi orodij ali gospodinjskih predmetov, ki zahtevajo stiskanje roke na trdo površino, kot so vrtno orodje, noži in izvijači.

Druge stvari, ki jih lahko storite za pomoč pri obvladovanju simptomov sindroma roke in noge, so:

• Hlajenje rok in nog z ledenimi oblogami ali hladnimi obkladki za 15 do 20 minut naenkrat. Izogibajte se nanosu ledu neposredno na kožo.
• Dvignite roke in noge, ko sedite ali ležite.
• Po pranju ali kopanju nežno pobrišite kožo s suho brisačo - kožo ne drgnite z brisačo.
• Nežno nanesite mehke kreme za nego kože, da bodo roke vlažne. Izogibajte se drgnjenju ali drgnjenju losjona na rokah in nogah, saj to povzroča trenje.
• Nosite ohlapne, dobro prezračene čevlje in oblačila.

Uporaba alopurinola za zdravljenje palmovega sindroma

Lastniki patenta RU 2543325:

Izum se nanaša na farmacevtsko industrijo in je zdravilo za zdravljenje ali preprečevanje palmovega sindroma (LPS), ki ga povzroča terapija večnamenskega inhibitorja kinaze (MIC), ki vsebuje terapevtsko učinkovito količino alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli. Izum zagotavlja razširitev sredstev za zdravljenje ali preprečevanje palmovega sindroma (LPS), ki jih povzroča terapija z večnamenskim inhibitorjem kinaze. 6 n. in 15 KM F-ly, 5 itd.

Predloženi izum se nanaša na področje terapije, zlasti v onkologiji. Nanaša se na uporabo alopurinola ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli za zdravljenje ali preprečevanje sindroma roke in noge (LPS), ki ga povzročajo večnamenski inhibitorji kinaze (MIC). Nanaša se tudi na zdravljenje LPS.

Maligne neoplazme so skupina bolezni, pri katerih so atipične celice sposobne nekontrolirane delitve. Maligne celice lahko prodrejo v bližnja tkiva in se lahko širijo skozi krvni obtok in limfni sistem na druge dele telesa. Obstaja več glavnih vrst malignih novotvorb. Karcinom je maligna neoplazma, ki se razvije v koži ali v tkivih, ki omejujejo ali prekrivajo notranje organe. Sarkom je maligna novotvorba, ki se razvije v kosti, hrustancu, maščobnem tkivu, mišicah, krvnih žilah ali drugih vezivnih ali podpornih tkivih. Levkemija je maligna neoplazma, ki izvira iz hematopoetskega tkiva, kot je kostni mozeg, in povzroči nastanek velike količine atipičnih krvnih celic. Limfom in multipli mielom sta maligna neoplazma, ki se razvijejo iz celic imunskega sistema.

V zvezi z malignimi novotvorbami je možnih več metod zdravljenja, vključno s kirurškim zdravljenjem in radioterapijo za lokalizirano bolezen, in zdravili, ki uničujejo maligne celice (kemoterapija). Kemoterapija ima pomembno vlogo pri zdravljenju malignih tumorjev, saj je potrebna pri zdravljenju napredovalnih stopenj malignih tumorjev z oddaljenimi metastazami in pogosto pomaga pri zmanjševanju volumna tumorja pred operacijo (neoadjuvantna terapija). Uporablja se tudi po operaciji ali obsevanju (adjuvantno zdravljenje) za uničenje možnih preostalih malignih celic ali za preprečitev ponovitve maligne neoplazme.

Veliko antikancerogenih zdravil nastane z vključevanjem različnih mehanizmov njihovega delovanja: najpogosteje uporabljena alkilirajoča sredstva, ki neposredno vplivajo na DNA (kot so cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, busulfan, klorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, dakarbazin); antimetaboliti, ki vplivajo na sintezo DNA in RNA (kot so 5-fluorouracil, kapecitabin, 6-merkaptopurin, metotreksat, gemcitabin, citarabin (ara-C), fludarabin); antracikline, ki zavirajo encime, ki sodelujejo pri replikaciji DNA (kot so daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoksantron); razgrajevalci mikrotubul (taksani, kot so paklitaksel in docetaksel ali vinka alkaloidi, kot so vinblastin, vinkristin in vinorelbin); inhibitorji topoizomeraze (kot so etopozid, doksorubicin, topotekan in irinotekan); sredstva za hormonsko terapijo (kot je tamoksifen, flutamid) in nedavno uvedena sredstva za ciljno zdravljenje (kot so zaviralci EGFR cetuksimab in gefitinib ali inhibitor protein tirozin kinaze imatinib).

Razvoj kemoterapije v zadnjih desetletjih je bistveno izboljšal zdravljenje malignih novotvorb, kar je privedlo do učinkovitega zdravljenja določenih vrst malignih novotvorb in izboljšanega preživetja ali časa do napredovanja bolezni v drugih oblikah. Trenutno se večina kemoterapevtikov daje intravensko; Vendar pa je ustna kemoterapija vedno pogostejša.

Na žalost večina kemoterapevtikov ni sposobna razlikovati med maligno in zdravo celico. Zato kemoterapija pogosto poškoduje normalne organe in tkiva v telesu, kar vodi do zapletov zdravljenja ali stranskih učinkov. Poleg povzročenih zapletov lahko zdravniki preprečijo, da bi zdravniki sledili predpisanemu odmerku kemoterapije, kar zmanjšuje verjetnost ustreznega zdravljenja maligne neoplazme. Najpogostejši neželeni učinki kemoterapije so anemija, nevtropenija, trombocitopenija, utrujenost, plešavost, slabost in bruhanje, vnetje sluznice in bolečina.

Eden od stranskih učinkov, povezanih z nekaterimi kemoterapevtiki, zlasti s 5-fluorouracilom in njegovim predzdravilom kapecitabinom, je palmarna in plantarna eritrodisestezija (LET), eritematozni izpuščaj na dlaneh in stopalih, znan tudi kot akrilni eritem (AE). LET je značilna in razmeroma pogosta toksična reakcija. Gre za boleče otekanje in eritematozni izpuščaj, lokalizirano na dlaneh in podplatih stopal, ki ga pogosto spremlja poslabšanje občutljivosti, ponavadi v obliki mravljinčenja in pogosto povezano z edemi. Izpuščaj lahko postane bulozen in nato odlepi brez brazgotin s postopnim povečevanjem bolečine. Eritem se lahko pojavi tudi v predelu nohtov. Praviloma je omejena na roke in noge, roke pa so običajno močneje prizadete kot noge.

Histološka analiza LET razkriva zmeren intersticijski edem, difuzne nekrotične in keratinocite brez keratina ter vakuolarno degeneracijo bazalnega sloja. Intradermalne spremembe v večini primerov vključujejo razširjene krvne žile, edem papilarne plasti in diseminirano površinsko perivaskularno limfohistiocitno infiltracijo, zaznano v različni meri v epidermisu.

LET se izrazito razlikuje od drugih neželenih kožnih reakcij in je podrobno opisan v Nagore E. et al., Am J. Clin. Dermatol. 2000, 1 (4), 225-234. Kljub pogostosti vzroki za nastanek bolezni večinoma niso znani.

Pojav molekularno usmerjenih terapij v zadnjih desetletjih je spremenil naravo zdravljenja malignih tumorjev. Med metodami ciljnega zdravljenja malignih novotvorb je povečanje zanimanja za orodja, ki zavirajo angiogenezo - proces, s katerim se oblikujejo nove krvne žile. Oblikovanje tumorskih žil se lahko ustavi in ​​celo obrne z zaviranjem receptorske aktivnosti, kot je rastni faktor trombocitov (PDGFR) in receptorja za vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGFR), ali z zaviranjem komponent njihovih signalnih kaskadah. Nekatere od teh tarč so univerzalna mitogen-aktivirana proteinska kinaza (MAPK) kaskada in Raf / MEK / ERK kaskada, ki vključuje tudi prenos signala skozi MAPK in nadzoruje rast in preživetje človeških tumorjev z regulacijo angiogene kaskade. Trdni tumorji so pogosto označeni z aktiviranjem onkogenih mutacij v Ras in / ali prekomerno aktivni Raf-1 kinazi, kar vodi do disregulacije signalne transdukcije skozi MAPK kaskado in nadaljnjo proliferacijo tumorskih celic in angiogenezo.

Takšen smiselen pristop k zdravljenju malignih tumorjev vodi v razvoj druge generacije inhibitorjev tirozin kinaze, ki lahko vpliva na številne tarče ali kaskade. Izjemno privlačna so orodja, ki so namenjena številnim stopnjam rasti tumorja in imajo lahko učinke kombinirane terapije v enem orodju. Večina teh novih zdravil inhibira več kot en receptor za tirozin kinazo in ima lahko edinstvene inhibicijske profile. Med večnamenskimi inhibitorji kinaz (MIC) so sorafenib in sunitinib že bili odobreni za uporabo, vandetanib, motezanib, ABT-869 in nekatere druge spojine pa so še v razvoju.

Sorafenib (Nexavar®) je peroralno zdravilo, ki lahko zavre več receptorjev tirozin kinaze, ki sodelujejo pri napredovanju tumorja in angiogenezi. Sorafenib blokira genske produkte Raf (serin-treonin kinaze), vključno z mutantom B-Raf, skupaj z rastnim faktorjem beta (PDGFR-β), FLt3 in receptorjem za žilni endotelialni rastni faktor-2 in 3 (VEGFR-2 in 3).. Leta 2005 je FDA odobrila sorafenib, leta 2006 pa je bila odobrena EMEA za zdravljenje metastatskega karcinoma ledvičnih celic in napredovalnih stopenj hepatocelularnega karcinoma.

Sunitinib (Sutent®) je tudi peroralno zdravilo, večnamenski inhibitor tirozin kinaze, ki blokira VEGFR-1, 2 in 3, PDGFR-α in β, Ret, c-Kit in FLT₃. Leta 2006 so ga odobrili FDA in EMEA za uporabo pri bolnikih s stromalnimi gastrointestinalnimi tumorji (GIST), ki niso tolerantni ali imuni na imatinib mesilat, kot tudi pri bolnikih z metastatskim karcinomom ledvičnih celic. Običajno se predpisuje v 4-tedenskih programih z 2-tedenskimi odmori, da se bolnikom omogoči okrevanje od morebitnih toksičnih učinkov.

MKI, kot so sorafenib in sunitinib, imajo neželene učinke, med katerimi sta najpogostejša utrujenost, hipertenzija, slabost in driska. Vendar pa je njihova raven varnosti običajno bolj primerna v primerjavi s številnimi standardnimi kemoterapevtskimi sredstvi.

Vendar pa so, tako kot drugi inhibitorji tirozin-kinaze, MIK povezane s pomembnimi dermatološkimi neželenimi učinki. Palmarski in plantarni sindrom (LPS) je najbolj klinično pomemben (Rosenbaum SE et al. Support Care Cancer (2008) 16: 557-566 "Dermatološke reakcije na inhibitorje tirotinske kinaze večine sunitiniba", Robert C et al., J. Am Acad. Dermatol. 2009, vol. 60 št. 2, 299-305 "Dermatološki simptomi, povezani z inhibitorjem multikinaze sorafenib").

Palmarni in plantarni sindrom (LPS) je določena omejena kožna reakcija, zlasti na dlaneh in / ali stopalih, za katero so značilni eritem, odrevenelost, mravljinčenje in druga disestezija ali parestezija. Za histološko preiskavo je značilna zgostitev, izrazite hiperkeratotične lezije, ki pogosto prizadenejo sklepna področja prstov. Pojavi se v prvih 2-4 tednih po imenovanju MIC. Po nekaj tednih se lezije z mehurčki ali brez njih dopolnijo z bolečimi zapleti ali zamašitvijo ali hiperkeratozo kože, ki spominja na kožne žulje.

LPS je opisan v: Lacouture ME et al. Onkolog 2008, 13, št. 9, 1001-1011: "Reakcije za nego kože za nego kože, povezane z inhibitorji multinacionalnih kinaz Sorafenib in Sunitinib"; Beldner M et al. Onkolog 2007 12: 1178-1182 "Lokalizirana palmarno-plantarna epidermalna hiperplazija: prej nedefinirana dermatološka toksičnost za sorafenib"; Yang CH et al. British Journal of Dermatology 2008, 158 592-596 "Kožna reakcija rok in nog pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom: klinopatološka študija terapije z zaviralci kinaz"; Porta C et al. Clin Exp Med 2007, 7: 12-134 "Odkrivanje tabletke iz kriminalnih sredstev proti raku. Primer sorafeniba in sunitiniba"; Wood L. et al. Skupnostna onkologija 2010, vol. 7, št. 1 strani 23-29: "Multikinazni inhibitorji".

Kot je navedeno v teh publikacijah, je palmarno-plantarni sindrom klinično in histološko drugačen od palmarno-plantarne eritrodisestezije (LET), ki jo povzroča kemoterapija, kot je 5-FU, kapecitabin ali pegilirani liposomski doksorubicin.

Oba pogoja imata lokalizacijo v dlane in plantarne, oslabljeno občutljivost, občutljivost in zmanjšanje lezij po prekinitvi zdravljenja.

Vendar se LPS od LET razlikuje po tipičnem vzorcu lokaliziranih hiperkeratotičnih lezij, ki jih obdajajo eritematozna mesta, na katerih so simetrične parestezije, razpršene boleče eritem in edemi. Poleg tega lahko LPS vpliva tudi na delovna območja, kot so membrane med prsti in prsti, ter na stranske površine stopal. V patogenetskem vidiku MIC povzročajo vakuolarno degeneracijo keratinocitov v spinoznem sloju skupaj z epidermalno akantozo, medtem ko kemoterapijsko inducirani LET kaže vnetje na vmesnem delu notranje plasti kože in epidermisa ter vakuolarno degeneracijo bazalnih keratinocitov. Glavne histološke spremembe pri LPS so okvarjeno zorenje celic z nepravilnostmi v diferenciaciji keratinocitov, možno povečanje apoptoze v tej celični populaciji, kot tudi specifično vnetje. Pri LPS je stopnja podvojitve epidermalnih celic znatno povečana na mestih aktivnih lezij. Glavna histopatološka značilnost LPS je poškodba keratinocitov, ki se kaže v obliki intracelularnih eozinofilnih celic, ki so edinstvene za to stanje. Mehanizem pojavljanja LPS ni znan.

Incidenca LPS je visoka. Meta-analiza je pokazala, da je skupna pogostnost LPS pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, 33,8% na stopnjah 1-3 in 8,9% v fazi 3 (Chu D., Lacouture ME in drugi. Acta Oncologica 2008; 4 16-186: "Tveganje za kožno nohte s sorafenibom: sistematični pregled in metaanaliza"). Pri sunitinibu je kumulativna pogostnost izračunana kot 18,9% v fazah 1-3 in 5,5% v fazi 3 (Chu D. Lacouture ME, et al. Klinični genitourinarni rak 2009, št. 1 11-19: "Tveganje za ročno stopalo"). Reakcija kože s multitelegiranim inhibitorjem kinaze sunitinibom pri bolnikih z rakom ledvičnih celic in ne-ledvičnih celic: Meta-analiza “). Pri bolnikih, ki prejemajo MIC, kot so sorafenib in sunitinib, lahko LPS negativno vpliva na normalno kakovost življenja in dnevno preživetje.

Resnost FSC je glavna sestavina pogosto uporabljenih skupnih terminoloških meril za stranske učinke Nacionalnega inštituta za raka (NCI-CTCAE v. 3.0). Klinične značilnosti vsake stopnje so:

1. Brezoblične minimalne spremembe na koži ali dermatitis (npr. Eritem).

2. spremembe kože (npr. Piling, mehurji, krvavitev, otekanje) ali bolečina; ne moti bolnikovega vsakodnevnega življenja;

3. Ulcerativni dermatitis ali boleče spremembe na koži; kršijo vsakodnevno življenje bolnika.

Lahko se tudi razvrsti glede na spremenjena merila, ki so primernejša za klinično prakso (Porta C et al. Clin Exp Med 2007, 7: 12-134):

1. Utrujenost, disestezija, parestezija, mravljinčenje, neboleča oteklina, eritem ali neugodje v rokah ali nogah, ki ne motijo ​​bolnikovega normalnega življenja;

2. Eden ali več naslednjih simptomov: boleč rdečica, oteklina, hiperkeratoza rok ali stopal, neugodje, ki moti bolnikovo normalno delovanje;

3. Eden ali več naslednjih simptomov: mokri lupljenje, razjede, mehurji, hiperkeratoza, hude bolečine v rokah in stopalih, huda neugodja, ki bolniku preprečujejo delo ali opravljanje vsakodnevnih dejavnosti.

Trenutno ni učinkovitega zdravljenja za LPS. Pred zdravljenjem z MIC je priporočljivo, da se odpravijo že obstoječi hiperkeratotični obliži in žulji. Če se po začetku zdravljenja z MIC pojavi kožna reakcija, se lahko predlagajo nekateri od naslednjih načinov zdravljenja: hladni obkladki ali ledeni paketi, da se prepreči pritisk na roke ali noge; vlaženje kože; blažilne kreme, klobetasolovo mazilo ali lokalni anestetiki. Pri hujših stopnjah (2-3) se priporoča zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja z MIC. Upoštevane so tudi kreme, ki vsebujejo sečnino, fluorouracil in tazaroten, saj ta sredstva zavirajo proliferacijo keratinocitov (Lacouture ME in drugi. Oncologist 2008, vol. 13, št. 9, 1001-1011: "Razvijajoče se strategije za upravljanje Sorafenib in sunitinib "reakcije na koži stopal, povezane z zaviralci multinacionalnih kinaz", Anderson et al., Onkolog 2009, vol. 14, št. 3, 291-302: "Hand-foot Reakcija kože (HFSR), ki jo povzročajo multikinazni inhibitorji “); Wood L. et al. Skupnostna onkologija 2010, vol. 7, št. 1 od 23 do 29: "Več inhibitorjev"

Nobena od trenutno predlaganih metod zdravljenja ne more učinkovito zdraviti ali preprečevati LPS. To je resen problem za bolnika, saj poleg notranjega nelagodja in bolečine v poznejših fazah vodi do zmanjšanja ali prenehanja kemoterapije z MIC, kar negativno vpliva na preživetje in / ali čas do napredovanja maligne neoplazme med zdravljenjem. Očitno je še vedno potrebno ustvariti učinkovito zdravljenje za LPS, da bi uresničili celoten potencial multikinaznih inhibitorjev, različnih režimov zdravljenja in kombinacij, v katerih se lahko uporabljajo in bodo uporabljeni.

Allopurinol je strukturni izomer hipoksantina, zavira ksantin oksidazo, encim, ki pretvarja hidroksipurine v sečno kislino. Z zaviranjem proizvodnje sečne kisline to sredstvo zmanjša koncentracijo sečne kisline v serumu in urinu, s čimer zagotavlja zaščito pred poškodbami organov pri sečni kislini pri stanjem, povezanim s čezmerno proizvodnjo sečne kisline. Že vrsto let so ga uporabljali za zdravljenje ali preprečevanje protina, hiperurikemije in urolitiaze s peroralnim ali parenteralnim sistemskim dajanjem.

Pokazalo se je, da alopurinol zdravi mukozitis, razširjeno in kemoterapijo ali radioaktivno terapijo, povzročeno z lezijo hitro deljenih celic, ki obdajajo ustno votlino, žrelo in prebavni trakt (GIT). Allopurinol uporabljamo v obliki vode za izpiranje ust (disperzija v vodi) (Porta C. et al., Am J. Clin. Oncol. 1994, Vol 17, št. 3, 246-247). Izboljšana sestava ustnih vod, vključno z alopurinolom, karboksimetilcelulozo in vodo, je opisana v JP-3106817. Hanawa et al. v Drug Dev Ind Pharm 2004, 30 (2) 151-161 opisujejo drugo vodo za izpiranje ust, vključno z alopurinolom, polietilen oksidom in karagenanom. Kitagawa et al. ugotovljeno v J. Radiation Research 2008, vol. 49, št. 1, 49-54, da alopurinol gel zmanjša mukozitis in dermatitis, ki ga povzroča radioterapija pri podganah. Dagher et al., Canadian Journal of Hospital Pharmacy, vol. 40, št.5 1987, stran 189, označujejo uporabo vodice za usta z alopurinolom in 0,1% vaginalne kreme za zdravljenje mukozitisa, ki ga povzroča 5-FU.

Patenti WO 94/05293 in WO 94/05291 opisujejo sinergistične sestavke, ki vključujejo metilsulfonilmetan (MSM) in vsaj enega od oksipurinola ali alopurinola in njihovo uporabo za zdravljenje kožnih stanj, bolezni in poškodb, kot so opekline, dermatitis, hiperkeratoza, izpostavljenost soncu, staranje kože itd. Oksipurinol in alopurinol sta opisana kot sredstvo za izboljšanje zdravljenja kože ali obnovitev lastnosti MSM.

Patent WO 2007/138103 opisuje in vsebuje primere uporabe alopurinola, zlasti topično v obliki kreme za zdravljenje palmotvorne eritrodisestezije ali akrilne eriteme, ki jo povzroča kemoterapija s fluoropirimidinom (5-FU in kapecitabin). Vendar se strokovnjak zaveda, da na molekularni ravni fluoropirimidinski in večnamenski inhibitorji kinaze delujejo s popolnoma različnimi mehanizmi in, kot je navedeno zgoraj, se njihovi toksični učinki na koži razlikujejo tako klinično kot histološko.

Pravzaprav je interdisciplinarna skupina strokovnjakov iz Wooda et al. (Onkologija skupnosti) na strani 1 odločili, da:

"LPS, povezan z MIC, je toksičen učinek na kožo, klinično in patološko različen od AE, opaženega pri prejšnjih kemoterapevtskih sredstvih."

Nobeden od navedenih dokumentov ne pomeni ali pomeni, da se alopurinol lahko uporablja za zdravljenje ali profilakso palmarno-plantarnega sindroma (LPS).

Izumitelj je nepričakovano odkril, da je alopurinol v primeru lokalne aplikacije, zlasti na bolnikovi dlani in stopalih, izjemno učinkovit pri zdravljenju in preprečevanju sindroma roke in stopala (LPS), ki ga povzročajo večnamenski inhibitorji kinaze (MIC). Kot je prikazano v primerih, lokalna uporaba alopurinola pri bolnikih z malignimi tumorji, ki prejemajo MIK in imajo razvito stanje, vodi do popolnega izginotja simptomov in preprečuje nadaljnje pojavljanje LPS. To je bolj izrazito pri bolnikih s tipično hiperkeratozo pri LPS, saj je pričakovati, da se lokalni učinek na debelo keratinizirajočo plast na dlaneh in podplatih ter proces zdravljenja in koža vrnejo v normalno stanje v kratkem času z izginotjem hiperkeratoze, kot je prikazano v enem od primerov, bo zelo težko.

Tako se v enem vidiku izum nanaša na zdravilo, ki vsebuje alopurinol ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol, za uporabo pri zdravljenju ali profilaksi sindroma dlani-stopala, ki jo povzroča večnamenski inhibitor kinaze (MIC).

V drugem vidiku se izum nanaša na uporabo alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli pri pripravi zdravila za zdravljenje ali profilakso sindroma dlani-edinega, ki ga povzroča večnamenski inhibitor kinaze.

V tretjem vidiku se izum nanaša na postopek za zdravljenje ali preprečevanje palmarnega in plantarnega sindroma, ki ga povzroča večnamenski inhibitor kinaze pri pacientu, prizadetem ali predisponiranem za dano stanje, vključno z lokalno aplikacijo terapevtsko učinkovite količine alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli.

Dodatne izvedbe izuma so definirane v patentnih zahtevkih.

PODROBEN OPIS IZUMA

Kot se tukaj uporablja, se izraz "večnamenski inhibitor receptorja tirozin kinaze" nanaša na spojino, ki ima receptorski vezavni profil, ki je selektiven za mnoge receptorje, za katere je prikazana pomembna vloga v procesu angiogeneze.

V smislu predloženega izuma izraz "sindrom roke-stopala" (LPS) definira stranski učinek na kožo rok in stopal pri pacientu z maligno neoplazmo, ki prejme večnamenski inhibitor receptorja tirozin kinaze. Njihove klinične in histološke značilnosti, pa tudi njene faze, so opisane zgoraj. Kot je razloženo, se razlikuje od palmarno-plantarne eritrodisestezije (LET), znane tudi kot akrilni eritem (AE), ki jo povzročajo druga kemoterapevtska sredstva, kot so 5-FU in kapecitabin.

V smislu predloženega izuma se izraz "alopurinol" nanaša na različne tavtomerne spojine, ker je tavtomerna zmes 1H-pirazolo- (3,4-d) pirimidin-4-ola in 1,5-dihidro-4H-pirazola (3,4 -d) pirimidin-4-ona:

Kot je navedeno zgoraj, je bilo presenetljivo ugotovljeno, da je topikalna uporaba alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli primerna za zdravljenje in preprečevanje LPS, ki jo povzroča MIC.

Tako se v enem vidiku izum nanaša na uporabo alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli pri izdelavi zdravila za zdravljenje ali preprečevanje LPS, ki ga povzroči terapija z večnamenskim inhibitorjem kinaze.

V eni izvedbi je zdravilo v obliki kreme. Krema je prednostno hidrofilna krema.

V drugi izvedbi je zdravilo namenjeno za zdravljenje LPS, ki ga povzroča MIC sorafenib, bodisi samostojno ali v kombinaciji z drugimi sredstvi.

V drugi izvedbi je zdravilo namenjeno za zdravljenje LPS, ki ga povzroči MIC sunitinib, tako samostojno kot v kombinaciji z drugimi sredstvi.

Tako je zdravilo uporabno za zdravljenje pacientov z malignimi tumorji, prednostno karcinom ledvičnih celic, hepatocelularni karcinom, rak dojk, tumorji strome prebavil (GIST), pljučnega raka malih celic (NSCLC), melanom in zdravljenih MIC kot adjuvans, neoadjuvantno ali paliativno. Primeri bolnikov in zdravljenja, ki povzročajo LPS, so obravnavani v ozadju poglavja o izumu.

Zdravilo za zdravljenje LPS, ki vsebuje alopurinol, je posebej primerno za bolnike, ki prejemajo ali načrtujejo prejemanje sorafeniba, sunitiniba ali drugih MIC, bodisi samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili.

Lokalna uporaba alopurinola zagotavlja učinkovito zdravljenje prizadetih območij in preprečuje toksične učinke in zaplete, ki jih lahko povzroči sistemsko dajanje alopurinola pri bolnikih z malignimi novotvorbami. S tem se izognemo negativnemu vplivu na zdravljenje maligne neoplazme.

Allopurinol je spojina, ki je slabo topna v vodi in alkoholu; praktično netopen v kloroformu in v etru; raztopi se v razredčenih raztopinah hidroksidov alkalijskih kovin. Uporabimo ga lahko v njegovi naravni obliki, ali pa lahko namesto tega uporabimo sol, kot je natrijeva sol, da izboljšamo topnost v vodi.

V prednostni izvedbi je zdravilo v obliki topičnega farmacevtskega sestavka za zdravljenje rok in nog, vključno alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, skupaj z vsaj enim nosilnim materialom, ki je sprejemljiv za lokalno uporabo.

V topičnih formulacijah, ki se uporabljajo za zdravljenje LPS, so alopurinol ali njegove soli običajno v količini od okoli 1 do okoli 10%, zlasti od 1 do 8%, natančneje od 1 do 6%, zlasti od 1 do 5%. Prednostne so koncentracije okoli 1%, okoli 3% in okoli 8%.

Prednostno območje je od 2 do 5%, bolj prednostno 2-4 mas.% Celotne osnove sestavka. Vsebnost okoli 3% daje dobre rezultate in je še posebej prednostna. Če ni drugače navedeno, so vsi odstotki označeni kot mas.% (M / m).

Farmacevtski sestavki, primerni za topično aplikacijo na roke in noge, bolj prednostno na prizadeta področja dlani in stopal, so npr. Kreme, losjoni, mazila, mikroemulzije, oljne mazila, geli, emulzije-geli, paste, pene, tinkture, raztopine, obliži, povoji in transdermalni terapevtski sistemi. Najbolj prednostne so kreme ali emulzijski geli.

Kreme ali losjoni so emulzije olja v vodi. Primerna bazna olja so maščobni alkoholi, zlasti tisti, ki vsebujejo od 12 do 18 ogljikovih atomov, na primer lauril, cetil ali stearil alkohol, maščobne kisline, zlasti tiste, ki vsebujejo od 10 do 18 atomov ogljika, na primer palmitinske ali stearinske kisline, estre maščobnih kislin, na primer gliceriltriakrilokaprat ( nevtralno olje) ali cetil palmitat, tekoči parafini, kot so izopropil miristat, lanolin ali čebelji vosek, in / ali ogljikovodiki, zlasti tekoče, poltrdne ali trdne snovi, ali njihove mešanice, kot je bencin olje (petrolatum, petrolatum) ali parafinsko olje. Primerni emulgatorji so površinsko aktivne snovi s pretežno hidrofilnimi lastnostmi, kot so ustrezni neionski emulgatorji, kot so estri maščobnih kislin in polialkoholi in / ali adukti etilen oksida, zlasti ustrezni estri maščobnih kislin s (poli) etilen glikolom, ( poli) propilen glikol ali sorbitol, zlasti ostanki maščobnih kislin, ki vsebujejo od 10 do 18 atomov ogljika, zlasti delne estre glicerola in maščobnih kislin ali delne skrivnosti maščobne kisline in polihidroksietilen sorbitan maščobni estri, kot so poliglicerolni estri maščobnih kislin ali polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin (Tweens), kot tudi polioksietilen maščobni alkoholni etri ali estri maščobnih kislin, ostanki maščobnega alkohola, ki vsebujejo zlasti od 12 do 18 ogljikovih atomov in ostankov maščobnih kislin, zlasti 10 do 18 atomov ogljika, kot je ester polihidroksietilen glicerola in maščobne kisline (npr. Tagat S) ali ustrezni ionski emulgatorji, kot so soli sulfati alkalnih kovin maščobnih alkoholov, ki imajo zlasti od 12 do 18 ogljikovih atomov v ostanku maščobnega alkohola, na primer natrijev lavril sulfat, natrijev cetil sulfat ali natrijev stearil sulfat, ki se običajno uporabljajo v prisotnosti maščobnih alkoholov, npr. cetil alkohola ali stearil alkohola. Dodatki vodni fazi so med drugimi sredstvi, ki ščitijo kremo pred izsušitvijo, na primer vlažilci, kot so polialkoholi, kot so glicerin, sorbitol, propilen glikol in / ali polietilen glikol, kot tudi konzervansi, arome, gelirna sredstva itd.

Mazila so emulzije voda-v-olju, ki vsebujejo do 70%, prednostno pa od približno 20% do približno 50% vode ali vodne faze. Primerne maščobne faze so zlasti ogljikovodiki, kot so tekoči parafin, parafinsko olje in / ali trdni parafini, ki za izboljšanje sposobnosti vezanja vode prednostno vsebujejo primerne hidroksilne spojine, kot so maščobni alkoholi ali njihovi estri, kot je cetilalkohol ali žgane pijače iz lanolina ali lanolina ali čebeljega voska. Emulgatorji so ustrezne lipofilne snovi, na primer tiste, ki so navedene zgoraj, kot so estri sorbitola in maščobnih kislin (Spans), na primer sorbitan oleat in / ali sorbitan izostearat. Dodatki vodni fazi, med drugim, so vlažilci, kot so polialkoholi, kot so glicerin, propilen glikol, sorbitol in / ali polietilen glikol, kot tudi konzervansi, arome itd.

Mikroemulzije so homogeni sistemi, ki temeljijo na naslednjih štirih sestavinah: voda, surfaktant, nepolarni ali polarni lipid, kot je parafinsko olje, naravna olja, kot so oljčno ali koruzno olje, in lipofilne skupine, ki vsebujejo alkohol ali polialkohol, kot je 2-oktildodekanol, ali etoksilirani glicerol ali poliglicerolni estri. Po želji se mikroemulzijam lahko dodajo drugi aditivi. Mikroemulzije vsebujejo micele ali delce z velikostjo manj kot 200 nm in so spontano oblikovani, stabilni, prosojni ali prosojni sistemi.

Maščobe za maščobo so brezvodne in vsebujejo zlasti ogljikovodike, kot so parafin, parafinsko olje in / ali tekoči parafini, pa tudi naravne ali delno sintetične maščobe, kot so estri glicerola in maščobnih kislin, na primer maščobne kisline kokosovega olja, ali prednostno hidrogenirana olja, npr. hidrogenirano arašidovo olje, ricinusovo olje ali parafini, tudi fragmenti estrov maščobnih kislin in glicerola, na primer, glicerol mono- in distearat, kot tudi, na primer, maščobnih alkoholov, ki povečajo sposobnost vezanja vode, emulgatorjev in / ali dodatkov, navedenih v primeru mazil.

V primeru gelov se razlikuje med vodnimi geli, brezvodnimi geli in geli z nizko vodo, ki so sestavljeni iz nabrekajočih gelirnih materialov. Uporabljajo se zlasti prozorni hidrogeli na osnovi anorganskih ali organskih makromolekul. Anorganske komponente z visoko molekulsko maso z želirnimi lastnostmi so pretežno vodni silikati, kot so aluminijevi silikati, kot so bentonitni, magnezijevi in ​​aluminijevi silikati, kot je Veegum, ali koloidna silicijeva kislina, kot je Aerosil. Kot organske snovi z visoko molekulsko maso se uporabljajo npr. Naravne, polsintetične ali sintetične makromolekule. Naravne in polsintetične polimere dobimo, na primer, iz polisaharidov, ki vsebujejo širok spekter ogljikovih hidratov, kot so celuloza, škrob, tragakant gumi, arabska guma in agar-agar, želatina, alginska kislina in njene soli, kot so natrijev alginat in njegovi derivati, kot so nižje alkilceluloze, kot je metil ali etil celuloza, nižja karboksi ali hidroksialkil celuloza, kot je karboksimetil ali hidroksietil celuloza. Fragmenti sintetičnih makromolekul, ki tvorijo gel, so na primer ustrezne substituirane nenasičene alifatske spojine, kot so vinil alkohol, vinil pirolidin, akrilna ali metakrilna kislina.

Emulzije-geli - imenovani tudi "emulgatorji" - so lokalni sestavki, ki združujejo lastnosti gela in emulzije olje-v-vodi. Za razliko od gelov vsebujejo lipidno fazo, ki zaradi svoje sposobnosti za obnovitev vsebnosti maščob omogoča drgnjenje kompozicije, medtem ko se neposredno vpijanje v kožo dojema kot prijetna kakovost. Poleg tega lahko vsak opazi povečano absorpcijo lipofilnih aktivnih sestavin. Ena od prednosti emulzij-gelov nad emulzijami olje-v-vodi je povečan hladilni učinek, ki ga lahko dosežemo s hlajenjem zaradi izhlapevanja pomožne alkoholne komponente, če je prisotna.

Pene se nanesejo na primer iz posod pod tlakom in so tekoče emulzije olja v vodi v obliki aerosolov; kot razpršilci se uporabljajo nesubstituirani ogljikovodiki, kot so alkani, npr. propan in / ali butan. Kot oljno fazo se uporabljajo ogljikovodiki, na primer parafinsko olje, maščobni alkoholi, npr. Cetil alkohol, estri maščobnih kislin, na primer izopropil miristat in / ali drugi parafini. Kot emulgatorji se uporabljajo mešanice emulgatorjev s pretežno hidrofilnimi lastnostmi, kot so polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin (Tweens) in emulgatorji, ki imajo pretežno lipofilne lastnosti, kot so sorbitol in estri maščobnih kislin (Spans). Uporabljajo se tudi standardni dodatki, kot so konzervansi itd.

Tinkture in raztopine imajo praviloma osnovo za etanol, v katero se lahko dodaja voda, in med katere se med drugim dodajo polialkoholi, na primer glicerol, glikoli in / ali polietilen glikol kot sredstva za zmanjševanje izhlapevanja in snovi za pitanje, kot so estri maščobnih kislin z nizko molekulsko maso polietilen glikola, propilenglikola ali glicerina, z drugimi besedami, lipofilne snovi, topne v vodi, kot nadomestke za maščobne snovi, odstranjene iz kože s etanolom, in, če je potrebno, hrbtišče druge pomožne snovi in ​​aditive. Sprejemljive tinkture ali raztopine lahko uporabimo tudi kot pršilo s pomočjo primerne naprave. Zaradi težav z topnostjo alopurinola je v tem primeru sol bolj primerna za tinkture ali raztopine.

Transdermalni terapevtski sistemi, zlasti z lokalnim dajanjem alopurinola, vsebujejo učinkovito količino alopurinola, po izbiri skupaj s nosilcem. Primerni nosilci vključujejo absorbirajoča farmakološko sprejemljiva topila, ki olajšajo prodiranje aktivne sestavine skozi kožo. Sistemi za transdermalno dajanje so npr. Obliži, ki vsebujejo (a) substrat (nosilna plast ali film), (b) bazo, ki vsebuje aktivno sestavino, neobvezne nosilce in po izbiri (vendar prednostno) posebno vezivo za pritrditev sistema na kožo in običajno (c) zaščitni premaz (odstranljiv tanek film). Osnova (b) je navadno prisotna kot zmes vseh komponent ali je lahko sestavljena iz ločenih plasti.

Vsi ti sistemi so dobro znani strokovnjakom. Proizvodnja topikalnih farmacevtskih učinkovin je v nekem smislu učinkovita sama po sebi, npr. Pri raztapljanju ali razdeljevanju alopurinola v bazo ali, če je potrebno, v njenem delu.

Zmesi lahko vključujejo tudi standardne aditive in adjuvante za dermatološke aplikacije, kot so konzervansi, zlasti paraben estri, kot metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben ali kvaternarne amonijeve spojine, kot so benzalkonijev klorid ali formaldehidni donorji, kot npr. ali alkoholi, kot benzil alkohol, fenoksietanol ali kisline, kot je benzojska kislina, sorbinska kislina; kot pomožne snovi uporabimo kisline ali baze v pH pufru; antioksidanti, zlasti fenolni antioksidanti, kot so hidrokinon, tokoferol in njihovi derivati, kot tudi flavonoidi, ali kombinirani antioksidanti, kot askorbinska kislina, askorbil palmitat; Okusi; polnila, kot so kaolin ali škrob; pigmenti ali barvila; UV zaščitna sredstva; vlažilci, zlasti glicerol, butilen glikol, heksilen glikol, sečnina, hialuronska kislina ali njihovi derivati; sredstva proti prostim radikalom, kot je vitamin E ali njegovi derivati; sredstva za povečanje prepustnosti, zlasti propilenglikol; etanol; izopropanol; dimetil sulfoksid; N-metil-2-pirolidon; maščobne kisline / alkoholi, kot so oleinska kislina, oleil alkohol; terpeni, kot so limonen, mentol, 1,8-cineol; alkil estre, kot etil acetat, butil acetat; sredstva za spajanje ionov, kot je salicilna kislina.

Dodatne značilnosti glede sprejemljivih lokalnih formulacij lahko dobimo iz standardnih priročnikov, kot sta Banker in Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 4th ed. (2002), ki ga je izdala Marcel Dekker Inc. Harry's Cosmeticology (2000), 8. izdaja, Chemical Publishing Co. Remington's Pharmaceutical Sciences 20. Mack Publishing Co. (2000).

V prednostni izvedbi je alopurinol zaprt v kremo, prednostno mehčalno sredstvo, predlagana emolenetna baza je primerna za topično aplikacijo na kožo, je praktično netoksična in zagotavlja primeren nosilec za alopurinol ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol. Pravilno izbrana blažilna podlaga lahko sama po sebi zagotavlja majhen pomirjujoč učinek. V posebnem primeru je prednostna vlažilna krema.

Emolijente so lahko na primer maščobni alkoholi, ogljikovodiki, trigliceridi, parafini, estri, silikonska olja in izdelki, ki vsebujejo lanolin. Maščobni alkoholi so npr. Cetil alkohol, oktiluril alkohol, stearil alkohol in oleil alkohol. Ogljikovodiki vključujejo mineralno olje, petrolat, parafin, skvalen, polibuten, poliizobuten, hidrogenirani poliizobuten, cerezin in polietilen. So trigliceridi, npr ricinusovo olje, Kaprilna / kaprinska triglicerid, hidrogenirano rastlinsko olje, mandljevo olje, olje pšeničnih kalčkov, sezamovo olje, hidrogenirano olje bombažnih semen, kokosovo olje, gliceridi, olje pšeničnih kalčkov, avokadovo olje, koruzno olje, trilaurin, hidrogenirano ricinusovo olje, olje iz karitejevega olja, kakavovo maslo, sojino olje, kunje olje, sončnično olje, olje iz žafrana, avstralsko olje, oljčno olje, olje marelične koščice, olje olje lešnikov in boraga Parafini vključujejo, na primer, karnauba vosek, čebelji vosek, kadelni vosek, japonski parafinski vosek, mikrokristalni vosek, jojobino olje, cetil ester vosek in sintetično jojobino olje. Estri izopropilnega mleka Silikonska olja so npr. Dimetikon (dimetilpolisiloksan) in ciklometikon. Proizvodi, ki vsebujejo lanolin, so npr. Lanolin, lanolinovo olje, izopropil lanolat, acetilirani lanolinski alkohol, acetilirani lanolin, hidroksilirani lanolin, hidrogenirani lanolin in lanolinski vosek.

V prednostni izvedbi se alopurinol obdeluje z mešanjem z običajno komercialno kremo, kot je Bag Balm ali Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex).

Dnevni odmerek lokalne sestave, vključno z alopurinolom ali njegovimi farmacevtsko sprejemljivimi solmi, je lahko odvisen od različnih faktorjev, kot so spol, starost, teža in individualne značilnosti pacienta, kot tudi kemoterapija, ki jo prejme ali bo prejel, in resnost LPS.

Topične farmacevtske sestavke, na primer v obliki krem, emulzij-gelov ali gelov, lahko nanesemo enkrat, dvakrat ali trikrat na dan, možna je tudi pogostejša uporaba, od 5 do 10-krat na dan, pod pogojem, da se simptomi LPS odpravijo ali preprečijo.. Odmerek se lahko prilagodi glede na resnost simptomov LPS ali poteke ali odmerke zdravljenja MIK. Priporočljivo je, da se nanese z eno konico roke ali stopala.

Farmacevtski sestavek v smislu izuma je predpisan pacientom, ki že trpijo na različnih stopnjah LPS ali, kot profilaktično zdravljenje, pacientom, ki so nagnjeni k razvoju LPS kot posledici zdravljenja MIC, ki jih prejmejo ali nameravajo prejeti.

Sprejem se lahko poveča malo pred, med in po kemoterapiji, ko je tveganje za razvoj LPS višje in se lahko med počitnicami med zdravljenjem zmanjša.

Izum bomo nadalje ilustrirali s primeri, ki jih ne smemo razlagati kot omejitev obsega izuma, kot je definiran s patentnimi zahtevki.

Pridobivanje lokalne sestave, vključno z alopurinolom.

Formulacijo pripravimo z suspendiranjem baze alopurinola (3 mas.% Celotnega sestavka) v 5% vode in nato z dodajanjem Basiscreme AC (92%) in mešanjem.

Sestava kreme Basic DAC je naslednja:

Cetil alkohol 6.0

Srednje verižni trigliceridi 7.5

Beli vazelin 25.5

Nastala krema se prenese v ustrezne posode in shrani. Krema se zlahka nanaša na bolnika.

Zdravljenje palmovega sindroma

Bolnik (65 let), ki je razvil metastatski karcinom ledvičnih celic (MRCC), je bil operiran in po razvoju metastaz, je prejemal zdravilo Nexavar® (sorafenib) kot paliativno terapijo v zmanjšanih odmerkih (200 mg dvakrat na dan). Po 7 mesecih so zdravljenje prekinili zaradi LPS, utrujenosti, izgube apetita in driske. Poskus izvedbe paliativne terapije tretje / druge linije je bil izveden z uporabo Sutent® (sunitinib) v zmanjšanem odmerku 37,5 mg na dan 1-28 dni vsakih 6 tednov.

Med zdravljenjem s sorafenibom se je pri bolniku pojavila LPS z izjemno debelo hiperkeratozo in bolečino na dlaneh in stopalih, ki ni izginila, ko se je režim zdravljenja spremenil iz sorafeniba v sunitinib. Da bi izboljšali svoje stanje in da bi preprečili prenehanje zdravljenja maligne neoplazme, smo začeli lokalno zdravljenje z uporabo kreme, dobljene v primeru 1, ki smo jo aplicirali 3-krat na dan.

Rezultati: Med topikalnim dajanjem alopurinola so simptomi LPS skoraj popolnoma izginili, zdravljenje s sunitinibom pa je bilo zaključeno brez zmanjšanja odmerka ali odlaganja zdravljenja zaradi LPS. Toksičnih učinkov, povezanih z lokalno uporabo alopurinola, niso ugotovili.

Po nekaj tednih zdravljenja z alopurinolom so se simptomi LPS vrnili iz stopnje 3 na stopnjo 1 in 0 v večini prizadetih območij. Najpomembnejša je bila izginotje hiperkeratoze maščob. Zdravljenje s kremo s sunitinibom in alopurinolom se je nadaljevalo do prenehanja zdravljenja zaradi napredovanja tumorja.

Zdravljenje palmovega sindroma.

Bolnik (74 let), ki je razvil hepatocelularni karcinom (HCC), je začel prejemati paliativno zdravljenje s sorafenibom z začetnim zmanjšanim odmerkom (200 mg 2-krat na dan). Po 2½ meseci je razvil 1. stopnjo LPS. Zdravili so ga z alopurinol kremo, kot je opisano v primeru 1, in simptomi LPS so izginili po 7 dneh.

Odmerek sorafeniba se je dvakrat povečal na priporočeni odmerek 400 mg. Kljub prisotnosti drugih korektivnih stranskih učinkov, kot je driska, niso bili ugotovljeni nobeni dodatni simptomi LPS. Bolnik je nadaljeval zdravljenje s sorafenibom, kot je bilo načrtovano.

Bolniku (56 let) z metastatskim karcinomom ledvičnih celic (MRCC) so avgusta 2008 diagnosticirali kostne in pljučne metastaze. Na začetku je bil 6 mesecev zdravljen z intravenskim dajanjem zdravila Torisel. Po napredovanju metastaz in nefrektomije desne ledvice so mu predpisali Sutent® (sunitinib) kot paliativno terapijo v standardnem odmerku 50 mg na dan 1-28 dni vsakih 6 tednov.

Med zdravljenjem s sunitinibom je bolnik razvil LPS s keratozo (luščenje in poškodbo konic prstov) in bolečino na dlaneh in stopalih, ki po zdravljenju s kremo za mehčanje niso izginila. Da bi izboljšali svoje stanje in da bi preprečili prenehanje zdravljenja maligne neoplazme, smo začeli lokalno zdravljenje z uporabo kreme, dobljene v primeru 1, ki smo jo aplicirali 3-krat na dan.

Rezultati: Kot posledica lokalne uporabe alopurinola so simptomi LPS skoraj povsem izginili, zdravljenje s sunitinibom pa je bilo zaključeno brez zmanjšanja odmerka ali odlaganja zdravljenja zaradi LPS. Toksičnih učinkov, povezanih z lokalno uporabo alopurinola, niso ugotovili.

Po samo enem tednu zdravljenja z alopurinolom so se simptomi LPS vrnili z 2. stopnje na 1. in 0. stopnjo v večini prizadetih območij. Zdravljenje s kremo sunitinib in alopurinol je še vedno v teku.

Bolnik (71 let) z rakom ledvičnih celic, ki je bil prvič odkrit leta 2001, je bil operiran. Leta 2005 je razvila metastatski karcinom ledvičnih celic (MRCC) (jetrne metastaze in lokalno), po napredovanju metastaz pa je bila zdravljena z Nexavarjem (sorafenib) kot paliativna terapija (400 mg 2-krat na dan). Zdravljenje je bilo prekinjeno septembra 2007 zaradi toksičnosti (LPS, driska). Paliativno terapijo druge linije so začeli s Sutentom (sunitinib) v odmerku 50 mg na dan 1-28 dni vsakih 6 tednov. Mesec dni kasneje jo je bilo treba prekiniti zaradi še večjih težav s toksičnostjo kot v primeru Nexavara (edem, depresija, alergije) in se vrniti na zdravljenje z zdravilom Nexavar (sorafenib), ki je bil po enem mesecu dopolnjen s kremo alopurinola iz primera 1 in loperamidom za zdravljenje LPS in driske.. Zdravljenje je omogočilo nadzor LPS, vendar ne driske, skoraj dve leti (november 2007 - september 2009). Zdravljenje so prekinili po napredovanju maligne neoplazme. Nato je za kratek čas prejela zdravljenje z zdravilom Afinitor (everolimus) po 10 mg na dan (september 2009 - marec 2010), ki je bilo prekinjeno zaradi pomanjkanja odziva na zdravljenje in napredovanja tumorja. V odsotnosti alternativnega zdravljenja se je Nexavar (sorafenib) marca 2010 nadaljeval z zmanjšanim odmerkom. Po razvoju LPS po enem mesecu smo zdravljenje z alopurinol kremo znova dopolnili.

Rezultati: Kot posledica topikalne uporabe alopurinola so simptomi LPS skoraj popolnoma izginili in zdravljenje z Nexavarom se lahko nadaljuje. Toksičnih učinkov, povezanih z lokalno uporabo alopurinola, niso ugotovili.

Kot je prikazano v primerih, je pri štirih bolnikih z razvitim LPS zdravljenje z alopurinolom olajšalo potek LPS in omogočilo dokončanje zdravljenja MIK v skladu z načrtovanim urnikom.

1. Zdravilo za zdravljenje ali preprečevanje palmarno-plantarnega sindroma (LPS), ki ga povzroča terapija z večnamenskim inhibitorjem kinaze (MIC), ki vsebuje terapevtsko učinkovito količino alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli.

2. Zdravilo po zahtevku 1, kjer je palmarno-plantarni sindrom posledica sunitiniba.

3. Zdravilo po zahtevku 1, kjer je palmarno-plantarni sindrom povzročen s sorafenibom.

4. Zdravilo po zahtevku 1, kjer je zdravilo namenjeno lokalni uporabi, prednostno za lokalno uporabo na koži rok ali nog.

5. Zdravilo po zahtevku 4, kjer je zdravilo krema, prednostno hidrofilna krema.

6. Zdravilo po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, kjer zdravilo vsebuje od 1-10 mas.% Sestavka alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, prednostno od okoli 1% do okoli 8%, bolj prednostno od okoli 2 do okoli 8%. 5 mas.%.

7. Zdravilo po zahtevku 1, kjer zdravilo vsebuje približno 3 mas.% Sestavka alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli.

8. Uporaba alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli pri izdelavi zdravila za zdravljenje ali preprečevanje sindroma roke in noge (LPS), ki ga povzroči terapija z večnamenskim inhibitorjem kinaze (MIC).

9. Uporaba alopurinola pri zdravljenju ali preprečevanju palmovega sindroma (LPS), ki ga povzroči terapija večnamenskega inhibitorja kinaze (MIC).

10. Uporaba alopurinola pri zdravljenju ali preprečevanju sindroma roke in noge (LPS), ki ga povzroča sunitinib.

11. Uporaba alopurinola pri zdravljenju ali profilaksi palmovega sindroma (LPS), ki ga povzroča sorafenib.

12. Postopek za zdravljenje ali preprečevanje palmovskega in plantarnega sindroma (LPS), ki ga povzroči terapija z večnamenskim inhibitorjem kinaze (MIC) pri pacientu, ki to potrebuje, ki obsega dajanje pacientu zdravila, ki vsebuje terapevtsko učinkovito količino alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli za zdravljenje ali preprečevanje dlani. - plantarni sindrom.

13. Postopek po zahtevku 12, kjer LPS povzroča sorafenib.

14. Postopek po točki 12, kjer se LPS imenuje sunitinib.

15. Postopek po zahtevku 12, kjer zdravilo nanesemo topično na kožo.

16. Postopek po zahtevku 15, kjer zdravilo nanesemo topično na kožo rok ali stopal.

17. Postopek po točki 12, kjer je zdravilo krema.

18. Postopek po zahtevku 17, kjer je zdravilo hidrofilna krema.

19. Postopek po zahtevku 12, kjer zdravilo vsebuje od okoli 1 mas.% Do okoli 10 mas.% Sestavka alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli.

20. Postopek po zahtevku 19, kjer zdravilo vsebuje od okoli 1 mas.% Do okoli 5 mas.% Sestavka alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli.

21. Postopek po zahtevku 20, kjer zdravilo vsebuje približno 3 mas.% Sestavka alopurinola ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli.